非布司他用于預防小細胞肺癌化療后急性腫瘤溶解綜合征效果觀察

連爽

作者單位：124000 遼寧 盤錦，盤錦市中心醫院腫瘤內科

急性腫溶解綜合征(ATLS)是腫瘤科常見急癥，是指在治療后由于腫瘤細胞大量壞死，細胞內容物釋放入血超過人體代謝能力，而形成代謝產物蓄積的代謝紊亂綜合征，如高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒等[1]。由于ATLS起病急驟，病情進展快，因此被認為是一種嚴重的腫瘤科急癥，臨床上多以預防為主。ATLS常見于血液系統的非實體腫瘤，也可見于小細胞肺癌(SCLC)、生殖細胞腫瘤等化療敏感的實體腫瘤[2]。長期以來，別嘌醇一直是ATLS的預防用藥，但是其不良反應較多，臨床療效受到一定影響[3]。非布司他是近年來在國內上市的新藥，主要用于高尿酸血癥和痛風的治療[4]。由于ATLS的發病與外周血血尿酸(SUA)水平密切相關。因此，本研究以SCLC患者為研究人群，觀察非布司他對化療后ATLS的預防作用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016—2020年我院收治的SCLC化療患者50例，SCLC確診均有明確的術前和(或)術后病理學診斷依據。本研究入組患者均簽署知情同意書，且研究上報我院醫學倫理審查部門備案。將入組患者隨機分為對照組和觀察組各25例，兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 篩選方法 納入條件：年齡≥4 0 歲；Karnofsky評分≥70分；初始確診和接受治療的SCLC患者；入組前1周內未服用影響酸堿平衡和離子代謝的藥物；無別嘌醇和非布司他用藥禁忌。排除標準：非小細胞肺癌；合并原發性肝臟、腎臟器質性疾病且存在明顯的肝、腎功能異常；合并高尿酸血癥、痛風等影響療效判斷的原發性疾病。

1.3 研究方法 兩組患者均按常規化療方案(依托泊苷+順鉑)進行化療，化療前按照3 L/(m2·d)液體量進行水化。分別于化療前1 d開始，給予藥物口服預防ATLS。對照組采用別嘌醇100 mg/次，3次/d；觀察組采用非布司他40 mg/次，1次/d，兩組均連續用藥10 d[5]。比較兩組用藥前(D0)、用藥3 d(D1)、用藥6 d(D2)、用藥9 d(D3)的SUA、肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)[6]。此外，比較兩組患者期間的ATLS發生率。

1.4 統計分析 采用SPSS 26.0軟件作為本研究的數據處理工具，符合正態分布且方差齊的計量資料表示形式為均數±標準差，比較方法為兩獨立樣本均數t檢驗；計數資料表示形式為構成比，比較方法為四格表χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點SUA變化情況 兩組D0時間點SUA差異無統計學意義(P＞0.05)；經治療后，D1時間點SUA呈增加趨勢，D2和D3時間點SUA呈下降趨勢，兩組D1、D2、D3時間點SUA差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.2 兩組患者不同時間點Scr變化情況 兩組D0時間點Scr差異無統計學意義(P＞0.05)；經治療后，D1時間點Scr呈增加趨勢，D2和D3時間點Scr呈下降趨勢，兩組D1、D2、D3時間點Scr差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

2.3 兩組患者不同時間點BUN變化情況 兩組D0時間點BUN差異無統計學意義(P＞0.05)；經治療后，D1時間點BUN呈增加趨勢，D2和D3時間點BUN呈下降趨勢，兩組D1、D2、D3時間點BUN差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

2.4 兩組患者化療期間ATLS發生情況 化療期間對照組出現6例ATLS，占24.00%；觀察組1例出現ATLS，占4.00%，兩組ATLS發生兩次差異有統計學意義(χ2=4.153，P=0.042)。

3 討論

ATLS是腫瘤患者化療和(或)放療早期的急性嚴重并發癥，主要是由于腫瘤對于治療本身較為敏感，腫瘤細胞快速、大量壞死，進而導致細胞內容物快速入血；當人體對細胞壞死物質和內容物的清除速度低于生成速度時，其會在人體內大量蓄積，導致代謝紊亂的發生[7]。ATLS的診斷需要結合近期用藥情況，并且依靠臨床表現及相關輔助檢查來作出診斷。ATLS的實驗室診斷需要SUA≥8 mg/dL、血鉀≥6 mmol/L、血磷≥1.45 mmol/L、血鈣≤1.75 mmol/L中的至少兩項；而ATLS的臨床診斷需要在輔助檢查基礎上，出現腎損傷、心律失常、猝死及癲癇中至少一項[8]。由于ATLS起病急、危害大，因此臨床上常以預防為主，主要方法為水化利尿和堿化尿液。

表1 對照組和觀察組患者基線資料比較

表2 對照組和觀察組患者不同時間點SUA水平比較( mol/L)

表3 對照組和觀察組患者不同時間點Scr水平比較( mol/L)

表4 對照組和觀察組患者不同時間點BUN水平比較(mmol/L)

長期以來，別嘌醇一直是腫瘤科常用的預防ATLS發生的藥物之一。別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉化為尿酸，即尿酸合成減少，進而降低血中尿酸濃度。然而，我國主要人群(漢族)攜帶HLA-B*5801等位基因比例為8%，攜帶該基因的患者應用別嘌醇時極易出現超敏反應，導致嚴重剝脫性皮炎；加之別嘌醇在代謝過程中可抑制肝酶活性，導致藥源性肝損傷，因此別嘌醇臨床應用也受到一定限制[9]。非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制體內黃嘌呤氧化酶與底物聚集，抑制人體內尿酸的形成[10]。非布司他于2009年最早于美國上市，并于2013年獲批準進入我國市場，長期以來非布司他一直被用于治療高尿酸血癥和痛風。由于ATLS的發生和SUA水平關系密切，因此我們嘗試將其應用于SCLC患者化療過程中，以期減少ATLS的出現。

結果顯示，觀察組患者在化療期間應用非布司他后，SUA水平升高幅度下，而且下降速度更快，這說明相比于別嘌醇非布司他降低尿酸的能力更為優異。同時，我們在對患者腎功能監測過程中發現，由于SUA合成受到進一步抑制，SUA所導致的腎臟損傷亦得到進一步緩解，Scr和BUN水平均低于同時間點對照組。而且在預防性用藥基礎上，觀察組患者化療期間達到ATLS診斷標準的患者比例亦明顯偏低。

綜上所述，非布司他預防SCLC患者化療后出現ATLS的作用更為明顯，可作為別嘌醇的替代藥物應用于臨床。