中藥治療肝纖維化的用藥規律研究▲

羅茂權 黃菊芳 黎敏航 李 煒 羅 婷 羅偉生

(廣西中醫藥大學研究生院，南寧市 530001，電子郵箱：2364783789@qq.com)

肝纖維化是指肝星狀細胞被激活后分泌的大量細胞外基質在肝內的生成超過降解而形成的過度沉積[1]，從而引起肝臟病理結構及功能的改變。在肝損傷的條件下,肝星狀細胞合成并分泌細胞外基質的能力得到提升，在肝纖維化形成及發展過程中承擔主要責任[2-3]，而肝纖維化是肝炎-肝硬化-肝癌“三步曲”中最關鍵的環節，因此，肝纖維化是進一步發展成肝硬化最初階段以及發展成肝癌的終末階段[4]。

隨著人們生活方式的改善，以肝纖維化為主要表現的疾病的發生呈現上升趨勢，其中以酒精性肝病尤為顯著[5]。在國內外，西醫治療肝纖維化的主要方法是控制病因、減少細胞外基質的形成、減少或抑制肝星狀細胞活化、促進纖維組織降解等。在我國，運用中藥防治肝纖維化的效果顯著[6-7]。因此，本文通過中醫傳承輔助系統分析總結近10年來中藥治療肝纖維化的用藥規律，為廣大醫者提供臨床思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 通過中國知網，選擇“高級檢索”，檢索詞選定為“中藥”和“肝纖維化”，檢索年限為2010年1月20日至2020年2月10日，檢索相關文獻，以此作為基礎篩選文獻中的治療肝纖維化中藥處方。文獻納入標準：采用中藥以及中西醫結合治療肝纖維化的文獻，包括臨床試驗、名醫經驗總結、個案介紹等，文獻所載方劑需有明確的藥物組成及詳細劑量，且使用方法為口服。排除標準：(1)中藥外敷、穴位貼敷等中醫外治相關文獻；(2)文獻中方劑組成及具體用藥劑量不明確者；(3)不同文獻中出現相同成分的方劑。最終共檢索出842篇相關文獻，整理后共得到133首方劑。

1.2 中藥名稱規范 參照第9版《中藥學》教材中的中藥名稱，對文獻中所涉及的中藥名稱進行統一規范化。如丹皮錄入為牡丹皮，綿茵陳錄入為茵陳，元胡錄入為延胡索等。

1.3 數據庫建立及數據分析 進入中醫傳承輔助系統，選擇平臺管理模塊中的“方劑管理”，采用1人錄入、1人核對的方式，將整理好的133首方劑逐一錄入系統，建立肝纖維化的方劑數據庫。然后進入系統數據分析模塊中的“方劑分析”，對數據庫中133首方劑進行用藥頻次分析、藥物四氣五味及歸經分析、組方規律分析、基于熵聚類的核心組合以及新處方分析。

2 結 果

2.1 用藥頻次分析結果 治療肝纖維化的133首方劑涉及中藥193味，共有34味中藥的使用頻次≥10，其中排名前10分別為丹參、黃芪、柴胡、赤芍、白術、白芍、鱉甲、當歸、茯苓、甘草，見表1。

表1 治療肝纖維化方劑中頻次≥10的藥物

2.2 四氣五味及歸經用藥分析結果 對193味中藥進行四氣五味及歸經分析。四氣分析結果顯示，以寒性、溫性及平性藥物運用居多，使用頻次分別為615次、412次、263次；五味分析結果顯示，以苦味、甘味及辛味居多，頻次分別為764次、678次、434次；歸經分析結果顯示，以肝經、脾經、心經、胃經及肺經為主，頻次分別為808次、613次、415次、410次、355次。

2.3 組方規律分析結果

2.3.1 基于關聯規則的組方規律：對133首方劑進行組方規律分析，支持度設置為20，置信度設置為0.7。依據藥物組合頻次從高到低排列，得到常用藥物組合25個，見表2；常用藥物共11味，依次為赤芍、丹參、黃芪、柴胡、鱉甲、白術、當歸、茯苓、桃仁、白芍、甘草。

表2 治療肝纖維化方劑中支持度≥20的常用藥物組合及其頻次

2.3.2 藥物組合的關聯規則：在上述所得常用藥物組合基礎上進行關聯規則分析，即“→”左右側的藥物同時出現的概率≥0.7，共得到7條關聯規則(置信度≥0.7)，見表3。建立展現藥物及各藥物組之間關系的網絡(圖1)。

表3 治療肝纖維化的藥物組合關聯規則

圖1 藥物關聯規則網絡

2.4 基于熵聚類的方劑組方規律

2.4.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析： 根據所收集到方劑的數量、結合個人經驗判斷和對不同參數提取出數據的預讀，相關度設置為10，懲罰度設置為7，然后進行聚類分析，得到治療肝纖維化方劑中193味中藥兩兩之間的關聯度，并列出關聯度(關聯系數)為≥0.15的藥對，見表4。

表4 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析結果

2.4.2 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析：在改進互信息法得到的藥物組合的基礎上，通過復雜系統熵聚類，得到3～4味核心藥物組合共14條，見表5。

表5 基于復雜系統熵聚類的核心組合

2.4.3 基于無監督熵層次聚類分析的新處方：在核心組合基礎上，基于無監督的熵層次聚類方法進一步得到7個新處方，見表6和圖2。

表6 基于熵層次聚類的新方組合

圖2 治療肝纖維化的新方藥物網絡

3 討 論

肝纖維化患者早期無明顯癥狀，但當其發展到一定程度時，出現食欲減退、疲乏無力、消化道癥狀等表現。傳統醫學認為，肝郁、瘀血、濕熱是導致肝纖維化的主要病理因素，中醫證型主要為肝郁脾虛證、脾虛濕熱證、瘀熱互結證等，因而臨床以活血化瘀、補腎健脾、清熱解毒利濕等為基礎法進行治療。

中醫傳承輔助系統具有數據錄入、管理、分析、藥物網絡展示等功能[8]，因此本研究基于該系統對篩選出的治療肝纖維化的133首方劑及193味中藥分析。結果顯示，共34味中藥的使用頻次≥10，排名前10的分別為丹參、黃芪、柴胡、赤芍、白術、白芍、鱉甲、當歸、茯苓、甘草。其中，丹參使用頻次最高，其能夠明顯改善肝纖維化的病理損傷[9]；其次為黃芪、柴胡，黃芪具有保肝降酶抗[10]、降低病理性沉積[11],柴胡具有明顯保護肝細胞[12]、促進細胞外基質的降解，均可達到抗纖維化的作用[13]。可見治療肝纖維化的常用藥物以活血化瘀藥及理氣藥為主。

四氣五味分析結果顯示，治療肝纖維化的中藥藥性主要為寒性，藥味為苦味。正如《本草經疏》曰:“苦可泄熱,甘能益血,甘可解毒……血虛宜補之……法宜甘寒……宜榮血”。苦“能泄、能燥”,辛“能行、能散”,苦味藥清熱瀉火，而辛味藥行氣活血與肝纖維化的“肝郁、濕熱”病機相符。而歸經分析結果顯示，為肝經、脾經為主，因此治以活血化瘀、疏肝解郁為主，輔以清熱利濕、健脾養血等法，體現中藥治療肝纖維化寒溫齊用、甘苦并施的特點。

基于關聯規則的組方規律分析，最終得到常用藥物為赤芍、丹參、黃芪、柴胡、鱉甲、白術、當歸、茯苓、桃仁、白芍、甘草；以及對常用藥物進行關聯規則分析，得到赤芍→丹參，鱉甲→黃芪，赤芍、黃芪→丹參，赤芍、柴胡→丹參，黃芪、鱉甲 →丹參，丹參、鱉甲→黃芪，黃芪、柴胡→丹參。以上結果提示，大多數藥對主要是活血化瘀藥與其他類藥物的組合(如補氣藥、補虛藥等)，處方用藥主要為加味茵芍散[14]、犀角地黃湯[15]、膈下逐瘀湯[16]、扶正化瘀方[17]等加減。通過系統熵聚類分析，得到3～4味核心藥物組合共14條和7條新處方，新處方中藥物以活血化瘀藥(丹參、三棱、紅花等)滋補藥(鱉甲)和清熱藥(薄荷、大青葉、梔子)為主，同時配伍理氣藥(如香附)和化濕藥(如茯苓)等，新處方用藥具有甘苦并用、補瀉兼施的特點。

綜上所述，治療肝纖維化的常用藥物以活血化瘀藥及理氣藥為主，治以活血化瘀、疏肝解郁為主，輔以清熱利濕、健脾養血等法；所獲新處方用藥具有甘苦并用、補瀉兼施的特點，這為臨床遣方施治提供了一定的思路和線索，但仍需予大量臨床實踐來證明其價值。中醫藥治療肝纖維化具有獨特優勢，且在臨床上應用廣泛，但部分臨床研究設計不嚴謹，療效難以信服。因此，研究設計方案的完善、臨床療效、安全性驗證有待進一步加強。