糜蛋白酶聯合氨溴索治療肺炎效果的Meta分析

黃拔威，李丹陽

（1.福建省立金山醫院，福建 福州 350028；2. 上海信誼聯合醫藥藥材有限公司，上海 200272）

肺炎是臨床上的常見疾病。該病患者主要的臨床表現為發熱、咳嗽及咳痰等。氨溴索是一種黏液溶解藥，可溶解呼吸道內的黏液，促進黏液的排出，縮短黏液在呼吸道內滯留的時間，改善患者呼吸困難的癥狀。糜蛋白酶也具有稀釋痰液的作用，在與氨溴索合用時可發揮協同效果。目前，已有若干文獻分析了用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎在療效方面的差異，但納入患者的例數不多，治療方案和觀察指標也不盡相同。為了更好地評價用糜蛋白酶聯合氨溴索治療肺炎的效果，本文對10 篇相關的文獻及其研究數據進行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用計算機檢索的方式在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫等數據庫中進行檢索。檢索的關鍵詞為“糜蛋白酶、氨溴索、肺炎”。用“AND”連接關鍵詞。檢索文獻的發表時間為2000 年1 月至2018 年10 月。

1.2 文獻的納入標準及排除標準

納入標準：1）研究類型：屬于隨機對照試驗或病例對照研究。2）治療措施：治療組患者的治療方法為使用糜蛋白酶聯合氨溴索，對照組患者的治療方法為使用氨溴索。3）研究對象：肺炎患者。4）結局指標包括下列一項或多項，如臨床療效、臨床癥狀及體征的改善情況、住院時間、不良反應的發生情況等。排除標準：1）非隨機性研究。2）研究設計不合理或屬于自身前后對照研究。3）綜述類文獻、會議摘要、動物實驗或個案報道等。4）無結局指標。

1.3 質量評估

由兩位研究者獨立對納入本次研究的文獻進行信息提取和質量評價，并對結果進行交叉核對。如出現分歧，由第三位研究者介入進行取舍。進行質量評價的工具為Cochrane 手冊5.0 推薦的質量評價標準。從實施偏倚（對受試者與實施者施盲）、測量偏倚（研究結果盲法評價）、隨訪偏倚（結果數據的完整性）、報告偏倚（選擇性報告結果）及其他偏倚方面對納入本次研究的文獻進行偏倚風險評估。

1.4 統計學處理

采用Revman 5.0 軟件對本次研究所提取的文獻及其研究數據進行Meta 分析。采用均數（MD）及其95% 置信區間（95% CI）表示連續性變量；采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95% CI 作為二分類變量的效應量。采用χ2 檢驗分析各文獻間的統計學異質性，以P ≤0.05 表示各文獻間存在顯著異質性；采用I2對異質性進行定量分析，以I2≤50% 表示各文獻間存在中低度異質性，采用固定效應模型進行描述；以I2＞50% 表示各文獻間存在高度異質性，采用隨機效應模型進行描述。

2 結果

2.1 檢索結果

在對多個文獻數據庫進行初始檢索后，共檢出554 篇相關文獻。在排除這554 篇文獻中的重復文獻、無完整數據的文獻、非所需研究內容的文獻后，共留下10 篇文獻。這10 篇文獻的基本情況詳見表1。

表1 納入本次研究10 篇文獻的基本情況

2.2 對納入本次研究的10 篇文獻進行質量評價的方法

采用Revman 5.0 軟件中的QUADAS-2 評估圖分析納入本次研究的10 篇文獻對整體研究偏倚的影響。結果顯示，納入本次研究的10 篇文獻偏倚較小。詳見圖1。

2.3 對納入本次研究的10 篇文獻及其研究數據進行Meta分析的結果

2.3.1 臨床療效 這10 篇文獻都報道了使用糜蛋白酶聯合氨溴索治療肺炎的療效。結果顯示，使用糜蛋白酶聯合氨溴索治療肺炎的效果優于單用氨溴索治療該病的效果（OR=3.49，95% CI [2.13，5.70]，P ＜0.00001；異質性檢驗P=0.78，I2=0%）。詳見圖2。

2.3.2 住院時間 使用糜蛋白酶聯合氨溴索進行治療的患者其住院的時間均短于單用氨溴索進行治療的患者（MD=-1.63，95% CI[-2.23，-1.03]，P ＜0.00001；異質性檢驗P ＜0.00001，I2=75%）。詳見圖3。

圖1 偏倚風險圖

圖2 用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎效果的森林圖

圖3 用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時患者住院時間的森林圖

圖4 用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時患者肺部啰音消失時間的森林圖

圖5 用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時患者氣促癥狀改善時間評分的森林圖

圖6 用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎敏感性分析的森林圖

圖7 用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎的療效偏倚漏斗圖

2.3.3 肺部啰音消失的時間 將這10 篇文獻中有關患者肺部啰音消失時間的文獻均列入圖4，結果顯示，使用糜蛋白酶聯合氨溴索進行治療的患者其肺部啰音消失的時間均短于單用氨溴索進行治療的患者（MD=-3.35，95% CI[-4.24，-2.46]，P ＜0.00001；異質性檢驗P= ＜0.00001，I2=92%）。詳見圖4。

2.3.4 氣促癥狀改善的時間 這10 篇文獻中均報道了患者氣促癥狀改善的時間。結果顯示，使用糜蛋白酶聯合氨溴索進行治療的患者其氣促癥狀改善的時間均短于單用氨溴索進行治療的患者（MD=-3.84，95% CI [-5.23，-2.45]，P ＜0.00001；異質性檢驗P=＜0.00001，I2=98%）。詳見圖5。

2.4 敏感性分析

據2.3.1 可知，使用糜蛋白酶聯合氨溴索進行治療的患者與單用氨溴索進行治療的患者，二者臨床療效的異質性較低（I2=0%）。在排除蔚亞的研究后，二者的異質性無明顯變化（I2=0%）。說明本次研究的穩定性較好，未受到某1篇文獻研究結果的較大影響。詳見圖6。

2.5 偏倚分析

用糜蛋白酶聯合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎的療效偏倚漏斗圖的對稱性尚可，發表偏倚較小。詳見圖7。

3 討論

肺炎患者主要的臨床表現包括咳痰、氣促、咳嗽及肺部有哮鳴音等。臨床上在對該病患者進行治療時，除了對其進行及時規范的抗感染治療外，對其進行退熱、化痰止咳等對癥治療也十分必要。近年來，霧化吸入技術在臨床上得到廣泛的應用。有研究認為，呼吸道黏膜具有面積廣泛、對藥物的吸收良好等特點。采用霧化吸入的方式用藥可大幅度地提高呼吸道局部藥物的濃度，且大多數的藥物可在呼吸道直接、持續地發揮作用。

氨溴索與糜蛋白酶都屬于臨床上常用的霧化吸入藥物。氨溴索是臨床上常用的化痰藥，具有多重藥理活性。該藥可促進呼吸道內黏稠分泌物的排出，促使纖毛上皮的再生和纖毛正常功能的恢復，抑制白細胞和肥大細胞釋放組胺、白三烯等物質。糜蛋白酶屬于臨床上常用的痰液稀釋劑。該藥可切斷蛋白質肽鏈，分解變性的蛋白，將痰液水解為氨基酸和多肽，使患者易于咳出痰液。該藥還可促進壞死組織的清除和膿液的分泌，凈化創面。

崔英海等[11]對兩組急性加重期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者進行治療后發現，與僅采用鹽酸氨溴索注射液進行霧化吸入治療的對照組患者相比，采用α-糜蛋白酶聯合鹽酸氨溴索注射液進行霧化吸入治療的觀察組患者治療的總有效率較高，其肺部體征改善的時間、肺部啰音消失的時間、喘憋癥狀消失的時間及住院的時間均較短，其動脈血氧分壓及SF-36 的評分均較高，其動脈血二氧化碳分壓較低，P ＜0.05。這說明，與單用鹽酸氨溴索注射液治療急性加重期COPD 的療效相比，采用α-糜蛋白酶聯合鹽酸氨溴索注射液治療該病在提高患者的臨床療效、改善其臨床癥狀、體征及血氣分析指標、提升其生活質量方面的效果更優。

綜上所述，與單用氨溴索治療肺炎的療效相比，使用糜蛋白酶聯合氨溴索治療該病的療效更優。需要注意的是，本次研究中所納入的文獻均為國內的研究文獻。關于使用糜蛋白酶聯合氨溴索治療肺炎的療效，有待納入更多其他國家的研究文獻后再進行驗證。