乳腺導管原位癌與乳腺導管原位癌伴微浸潤的臨床特征

汪進城，張 磊，許培權，張 杰

(1.蚌埠醫學院第二附屬醫院腫瘤外科；2.蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科，安徽蚌埠 233000)

乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）是指乳腺導管上皮惡性細胞局限于導管的基底膜內生長，也被稱為零期癌或浸潤前癌。隨著乳腺鉬靶和乳腺超聲的普及，DCIS的檢出數量有所增加。我國新發的DCIS在乳腺癌中的占比為10%~15%[1]，而在歐美國家可以達到20%~30%[2]。美國抗癌聯合會（AJCC）把浸潤灶范圍小于1 mm的DCIS定義為乳腺導管原位癌伴微浸潤（ductal carcinoma in situ with microinvasion,DCIS-MI）。DCIS-MI在全部乳腺癌的占比為1%，在DCIS中的占比為10%~20%[3]。DCIS-MI被認為是DCIS發展成浸潤性乳腺癌（invasive breast cancer,IBC）的中間階段。當前臨床上對DCIS與DCIS-MI的臨床病理特點及分子分型差異的研究相對較少，基于此，本研究旨在探討DCIS和DCIS-MI的臨床病理特點和分子分型等方面的差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年12月至2018年12月蚌埠醫學院第二附屬醫院和蚌埠醫學院第一附屬醫院收治的92例乳腺癌患者的臨床資料，根據疾病類型的不同將其分為DCIS組和DCIS-MI組。其中DCIS組患者56例，DCIS-MI組患者36例，所有患者均為女性。DCIS組患者年齡32~78歲，平均（49.3±6.5）歲；病程3個月 ~3年，平均（1.4±0.3）年；體質量指數（BMI）17.8~26.7 kg/m2，平均（22.4±0.5）kg/m2。DCIS-MI組患者年齡31~75歲，平均（49.5±6.3）歲；病程4個月 ~3年，平均（1.4±0.3）年；BMI 17.4~27.0 kg/m2，平均（22.5±0.7）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：單側原發性乳腺癌，且無遠處轉移者；組織類型是DCIS或DCIS-MI者；臨床病理資料完整者。排除標準：多發病灶者；合并嚴重的心肺功能障礙者。本研究經蚌埠醫學院第二附屬醫院和蚌埠醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 本研究按照AJCC標準對DCIS和DCIS-MI進行診斷，所有結果均經兩位副主任病理醫師檢測。根據世界衛生組織組織學分類標準進行組織學分級，依據核分裂象、細胞極性和是否伴有壞死分為低、中、高三級[4]。免疫組化判斷標準：①參考美國臨床腫瘤學會 / 美國病理學家學會建議標準[5]，雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性表達：≥ 1%的腫瘤細胞核染色；ER或PR陰性表達：<1%的腫瘤細胞核染色。②參考《乳腺癌HER2檢測指南》[6]，0：無著色或≤ 10%的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色；1+：>10%的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色；2+：>10%的浸潤癌細胞呈現弱 - 中等強度的完整細胞膜染色或≤ 10%的浸潤癌細胞呈現強而完整的細胞膜染色；3+：>10%的浸潤癌細胞呈現強、完整且均勻的細胞膜染色。0-1+為陰性，3+為陽性，2+應進一步行原位雜交檢測或更換標本重新檢測。根據免疫組化結果本組病例分為根據ER、PR和HER-2的實驗結果，將乳腺癌分為：腔面A型［Luminal-A型，ER和(或)PR陽性、HER-2陰性］，腔面B型［Luminal-B型，ER和(或)PR陽性、HER-2陽性］，HER-2過表達型(ER、PR均陰性、HER-2陽性)和三陰型(ER、PR、HER-2均陰性)。

1.3 隨訪情況 所有患者術后2年內每3個月門診隨訪1次。隨訪內容包括體格檢查、乳腺超聲、腹部彩超、婦科檢測及胸部正位片，根據患者有無骨痛癥狀決定是否行骨掃描與骨密度檢測。無病生存期（DFS）定義為從確診之日起至復發或轉移的時間。

1.4 統計學分析 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析，計數資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征 DCIS組患者腫瘤直徑≤ 2 cm、核分級低級、ER陽性占比均顯著高于DCIS-MI組，差異均有統計學意義（均P<0.05）；兩組患者年齡、淋巴是否轉移及PR、HER-2陽性情況比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較[ 例(%)]

2.2 分子分型分布情況 DCIS組Luminal-A型患者占比顯著高于DCIS-MI組，三陰型患者占比顯著低于DCIS-MI組，差異均有統計學意義（均P<0.05），兩組Luminal-B型和HER-2過表達型患者的占比比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表2。

表2 兩組患者分子分型分布比較[ 例(%)]

2.3 生存分析 隨訪中，DCIS組患者有1例復發轉移，DCIS-MI組患者有2例復發轉移，兩組患者均未出現死亡病例。隨訪至2020年12月，Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者DFS分別為98.2%和94.4%，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一。DCIS也被稱為導管內癌，是指起源于乳腺末梢導管小葉單位的癌細胞克隆樣增生，并在乳腺導管管腔內聚集，但尚未突破基底膜而局限在乳腺導管內的病變，被認為是乳腺癌的癌前病變[7]。臨床上DCIS的預后較好，但如果不及時治療，有20%~50%的DCIS患者最終會發展成IBC[8]。目前DCIS向IBC發展的機制尚不清楚，多種因素可能造成了DCIS向IBC的轉化，包括肌上皮等腫瘤微環境改變和腫瘤細胞基因突變等[9]。由于缺乏有效的DCIS浸潤轉化的評價指標，臨床實踐中對DCIS存在治療不足或過度治療的現象。本研究通過比較DCIS與DCIS-MI的臨床病理特點與分子分型的差異，從而研究造成DCIS浸潤發展的危險因素。

研究指出，乳腺導管原位癌的腫瘤大小與是否發生微浸潤或浸潤存在正相關關系，隨著腫瘤體積的增大，發生微浸潤或浸潤的概率會明顯提高[10]。研究顯示，50%~75%的DCIS表達ER和（或）PR，且高表達的ER和PR與低級別的DCIS相關，HER-2的表達也明顯高于浸潤性導管癌，達40%~60%[11]。本研究結果顯示，兩組患者在年齡、淋巴結狀態、PR和HER-2等方面比較，差異均無統計學意義；DCIS組患者中ER陽性38例（67.9%），PR陽性30例（53.6%）；DCIS-MI組ER陽性17例（47.2%），PR陽性18例（50%）；兩組患者在核分級和ER表達等方面比較，差異均有統計學意義，故此可以推測ER、PR的陽性表達在癌細胞向周圍組織發生初始浸潤中可能起到重要作用。淋巴結狀態方面，由于乳腺淋巴管與導管走向一致，因此微浸潤也有發生腋窩淋巴結轉移的風險。而從DCIS的發生機制角度分析，一般不會發生淋巴結轉移，但臨床實踐中發現有少量DCIS患者會發生腋窩淋巴結轉移。有學者認為DCISMI患者發生淋巴結轉移的概率更高，提示對淋巴結的處理十分重要[10]。但是在本次研究中，兩組患者的淋巴結狀態比較，差異無統計學意義，這可能與本研究病例數較少有關。HER-2的高表達一直被認為是乳腺癌發生轉移和復發的重要危險因素之一，HER-2的表達水平與乳腺癌的侵襲性呈正相關，HER-2高表達提示預后不良[12]。汪雯潔等[13]指出DCIS患者與DCIS-MI患者的HER-2高表達之間存在顯著差異，認為HER-2過度表達的DCIS-MI，其腫瘤細胞的生物學行為比DCIS更具侵襲性，DCIS-MI可能預示著不良預后。在本次研究結果中，HER-2在DCIS組和DCIS-MI組的表達比較，差異無統計學意義，但具有升高的趨勢，由此可見，HER-2高表達在DCIS早期浸潤中可能發揮重要作用，但尚需要大樣本進行驗證。

本研究還對比了DCIS和DCIS-MI患者的分子分型分布，結果顯示，DCIS組Luminal-A型患者占比顯著高于DCIS-MI組，三陰型患者占比顯著低于DCISMI組。劉思吟等[14]分析乳腺導管原位癌伴微浸潤的臨床病理學特點顯示，DCIS與DCIM-MI的分子分型差異有統計學意義，DCIS中Luminal-A型的比例明顯高于DCIS-MI，與本次研究結果一致。但國內外對DCIS和DCIS-MI預后差異觀點不一致，劉靜等[15]研究顯示，兩組患者的預后差異不明顯，而PU等[16]認為DCISMI具有更大的復發風險。本研究結果顯示，DCIS和DCIS-MI患者預后無差異。DCIS-MI的一些生物學特征與DCIS是不同的，術前的粗針穿刺并不能涵蓋全部，且術中冰凍病理檢查也有一定的局限性，因此關于DCIS-MI的臨床表現、影像學特征等的檢查也是十分重要的。

綜上，DCIS和DCIS-MI患者的臨床病理特征和分子分型有差異；與DCIS相比，DCIS-MI的腫瘤體積大，病理核分級高，ER陽性率低，Luminal-A型占比低。但尚需要大樣本進行臨床研究，來探究其發生機制。