基于化療的PD-1抑制劑在晚期肺腺癌治療中效果及安全性分析

李興 馬麗娜 程小珍 崔榮花 張曙波

中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院1腫瘤化療科，2神經內科（?？?70208）

肺癌在我國腫瘤患者的發病率和病死率中均居首位，肺腺癌是最常見的病理類型。肺癌早期癥狀不明顯，確診時多已是中晚期，喪失了手術治療時機。含鉑雙藥化療是中晚期肺癌的主要治療方法，可有效提高肺腺癌患者的無病生存期，但是多數患者最終會復發并轉移，5年生存率不到15%，預后較差［1-2］。近代靶向治療、免疫治療在腫瘤治療中獲得重大突破。研究顯示，腫瘤復發與其免疫逃避能力有關［3-4］。程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體（PD-L1）是免疫逃逸發生的主要機制，抑制該通路可明顯改善患者預后［5-7］。派姆單抗（Pembrolizumab，K藥）是以PD-1 為靶點的治療藥物，KEYNOTE-189 研究奠定了K 藥聯合培美曲塞和鉑類在非鱗非小細胞肺癌一線治療地位，但國內相關研究較少［8-9］。我科晚期肺腺癌患者采用K 藥聯合培美曲塞+順鉑治療效果良好，且副反應低，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料以我院2018年8月至2019年7月86 例晚期肺腺癌患者為研究對象，根據患者治療方案不同隨機分為觀察組（40 例）和對照組（46 例）。納入標準：（1）患者均經病理結果確診為肺腺癌，TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期，PD-L1≥1%，均為無驅動突變的非小細胞肺癌（NSCLC），未經化療、放療及免疫治療等；（2）具有良好溝通能力，愿意配合完成研究；（3）患者均了解研究基本過程，已簽署知情同意書。排除標準：（1）合并自身免疫系統疾病、其他部位腫瘤者；（2）驅動基因、EGFR 和ALK 陽性患者；（3）對本研究中所用藥物過敏者；（4）不能按時隨訪者。本研究經我院倫理委員會審核通過。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法對照組和觀察組均采用培美曲塞（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20051288）聯合順鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675）治療，每周第一天給予培美曲塞靜脈滴注，劑量為500 mg/m2，順鉑靜脈滴注，劑量為75 mg/m2，共4 個周期。觀察組在對照組基礎上，另給予PD-1 抑制劑派姆單抗治療，每3 周給予1 次靜脈點滴，劑量為200 mg。隨訪12 個月，記錄患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）及不良反應等。

1.3 觀察指標以客觀緩解率（objective response rate，ORR）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、血清腫瘤標志物水平、不良反應發生率為觀察指標。（1）治療效果：采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）對患者治療效果進行評估，以ORR 和PFS 為觀察終點。①完全緩解（CR）：除結節性疾病外，所有目標病灶完全消失。所有目標結節須縮小至正常大小（短軸＜10 mm）。②部分緩解（PR）：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。③疾病進展（PD）：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%（如果基線測量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也視為疾病進展）。④疾病穩定（SD）：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD 水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考?？陀^緩解率（ORR）=CR 與PR。（2）血清腫瘤標志物：細胞角蛋白19 片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）。采集患者靜脈血液，在4 ℃條件下，以3 000 r/min，分離血清，使用酶聯免疫方法檢測，試劑盒購自上海邦景實業有限公司，操作嚴格按照說明書。（3）不良反應：疲乏、惡心、皮疹、骨髓抑制、甲狀腺功能異常等，根據周期對患者不良反應進行評價，根據NCI-CTC4.0 版評估不良反應輕重級別，1～4 級，級別越高表示患者相應不良反應程度越嚴重。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ORR 及PFS 比較觀察組ORR 明顯高于對照組（P＜0.05）。觀察組PFS 中位為9.3 個月，對照組PFS 中位數為5.3 個月。見表2。

表2 兩組ORR 及PFS 比較Tab.2 Comparison of Orr and PFS between the two groups 例（%）

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較治療前，觀察組CYFRA21-1、CEA與對照組相比差異無統計學差異（P＜0.05）；治療后3 個月，觀察組CYFRA21-1、CEA 與對照組相比明顯較低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two groups ±s，ng/mL

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two groups ±s，ng/mL

CYFRA21-1CEA 組別觀察組對照組t值P值例數40 46治療前18.37±4.52 18.42±5.25 0.663 0.472治療后5.64±1.57 9.41±2.38 6.274＜0.001治療前121.36±12.48 121.52±13.07 0.524 0.506治療后28.07±4.15 44.52±6.27 12.473＜0.001

2.3 兩組不良反應發生率比較觀察組疲乏、惡心、粒細胞減少、血小板降低發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組皮疹、甲狀腺功能減退發生率高于對照組，兩組甲狀腺功能異常發生率差異有統計學意義（P= 0.041）；無其他免疫不良反應發生。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

肺腺癌早期無明顯癥狀，多數患者發現時已處于中晚期，驅動基因陰性患者只能選擇化療為主要治療方式［10-12］。培美曲塞含有吡咯嘧啶基團結構，具有細胞內葉酸的功能，從而抑制腫瘤生長，但是隨治療時間延長患者終會出現耐藥［13-14］。PD-1屬于免疫球蛋白家族成員，在多種細胞中具有表達，如T 細胞、自然殺傷細胞及單核細胞等［15-16］。在正常人體內，PD-1 可識別免疫細胞抗原，對外周組織免疫細胞功能進行調節，從而維持正常的免疫應答，防止患者發生自身免疫相關性疾病。PD-L1 是PD-1 的配體，在免疫反應中具有負調控作用［17-18］。當PD-1 與其配體PD-L1 結合后會通過招募蛋白酪氨酸酶-1（SHP-1）等對其下游信號通路PI13K/AKT 等產生阻滯，進而對T 細胞增殖及細胞因子產生抑制作用［19-20］。當機體發生腫瘤時，多數患者會出現PD-1/PD-L1 表達增高，從而對腫瘤浸潤淋巴細胞起到抑制作用，導致患者發生免疫逃逸。Pembrolizumab 是一種PD-1 免疫球蛋白G4 單克隆抗體，具有靶向負向免疫調節的功能，在晚期實體瘤治療中療效較好，不良反應低［21-22］。本研究采用Pembrolizumab 聯合一線主要化療藥物對PD-L1 ≥1%且均為無驅動突變的NSCLC 患者進行治療，由于ⅢB 期的患者占比例較高，故患者治療后ORR 比較高。

本研究結果顯示，觀察組ORR 明顯高于對照組，提示Pembrolizumab治療效果更好，可能與其降低腫瘤細胞免疫逃逸發生有關［21-22］，與KEYNOTE189研究中觀察相比ORR 較高，考慮和研究人群中IIIB 期的患者占比例高有關。觀察組PFS 中位數明顯大于對照組，提示Pembrolizumab 聯合化療能夠明顯改善患者預后，進而延長患者無進展生存期。觀察組血清、CYFRA21-1 及CEA 表達水平明顯低于對照組，CYFRA21-1 存在于凋亡的肺泡上皮細胞角蛋白碎片中，可作為非小細胞肺癌療效及預后的評估指標。CEA在多種腫瘤中表達，對大腸癌、肺癌等療效判斷、病情評估具有重要作用。觀察組皮疹、甲狀腺功能減退發生率高于對照組，且兩組甲狀腺功能異常發生率差異有統計學意義，提示Pembrolizumab 易引起患者發生皮疹和甲狀腺功能異常，以甲減為多，但是該藥對患者無其它明顯不良反應。本研究印證了一線K 藥聯合化療在晚期驅動基因陰性肺腺癌中的治療優勢，有效且安全，但需要較長時間的臨床觀察。綜上所述，PD-1 抑制劑在晚期肺腺癌中療效好且安全性較高，值得在臨床中推廣應用。