重組人血管內皮抑制素聯合NPE方案治療晚期非小細胞肺癌療效的Meta分析

蔡秋燕，王靜，曾桂星，羅玉玲，劉升明，陳麗

暨南大學附屬第一醫院呼吸與危重科，廣東 廣州 510630

原發性支氣管肺癌是來源于各級氣管、支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，其發病率及死亡率居高，每年因肺癌死亡的病例數占全球惡性腫瘤的首位[1]。根據全球癌癥統計數據顯示，2018年，中國肺癌和支氣管癌新增病例774323 例，占新增癌癥病例的18.1%；死亡病例690567 例，占總癌癥死亡病例數的24.1%[2]。其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%～85%，臨床診斷時大多已進展至中晚期階段，患者預后差，不適合進行根治性手術[3]，此時臨床上主要采用放化療對晚期NSCLC 進行綜合治療。然而，無論是接受化療還是化療聯合放療的患者，有效性往往不高，且伴有較明顯的毒副作用，患者的生活質量及預后欠佳[4-5]。因此，臨床上迫切需要更加有效且安全性高的新型抗腫瘤方法和藥物來改善患者生活狀態及預后。

重組人血管內皮抑制素(恩度)是我國自主研發的可抑制腫瘤新生血管生成的新型藥物，2006年被批準用于NSCLC 的一線治療。目前國內關于重組人血管內皮抑素聯合長春瑞濱+順鉑(NPE 方案)治療晚期NSCLC 的研究日益增多且報道各異。本研究采用系統評價對NPE 和NP 方案治療晚期NSCLC 患者的療效和安全性進行綜合評價，為晚期NSCLC 患者的治療方案選擇提供更多的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 (1)研究類型：隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)，語種為中文或者英文。(2)研究對象：經病理組織學或細胞學診斷的晚期NSCLC 患者；年齡、性別和種族不限。(3)干預措施：觀察組采用NPE方案，對照組采用NP或NP+安慰劑方案；治療周期至少為兩個周期(一個周期共21 d)。(4)結局指標：原始資料提供患者治療客觀有效率(objective response rate，ORR)、臨 床 受 益 率(clinical benefit rate，CBR)、藥物相關的毒副反應(0～Ⅳ級)以及血清癌胚抗原水平等。近期療效判定按照實體腫瘤療效評價標準(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。客觀有效率=(CR+PR)/總例數×100%；臨床受益率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.1.2 文獻排除標準 (1)療效判斷指標不明確或未提供足夠數據信息獲得ORR 和CBR 的研究；(2)研究中包括NP方案，但是試驗數據無法提取；(3)受試者同時合并其他腫瘤疾病。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials、中國知網、萬方數據庫及維普等數據平臺，中文檢索詞：重組人血管內皮抑制素、rh-內皮抑素、恩度、順鉑、長春瑞濱、肺腫瘤、肺癌、晚期非小細胞肺癌。英文檢索詞：rh-Endostatin、endostatin、endostar，YH-16、cisplatin、vinorelbine、lung carcinoma、non-small cell lung cancer、NSCLC。檢索時間為建庫至2020年9月。

1.3 資料提取 資料提取表中涵蓋納入文獻的基本特征，包括：第一作者、發表年份、功能狀態評分、腫瘤臨床分期、干預措施、療效以及結局指標。

1.4 質量評價 采用Cochrane 協作網的偏倚風險評估工具，獨立評估每個納入研究的偏倚風險。包括隨機方法、分配隱藏、盲法、有無失訪/退出、選擇性報告研究結果、其他偏移控制6項。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.3.0 軟件進行Meta 分析。所有納入資料均采用遵循研究方案分析(per-protocol，PP)。計數資料如：ORR、CBR、不良反應發生率采用風險比(risk ratio，RR)為效應指標，計量資料如：血清癌胚抗原(CEA)水平，采用均數差(mean difference，MD)為效應指標。各效量均以95%可信區間(95%CI)表示。當各研究間無統計學異質性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型。發表偏移采用倒漏斗圖分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 一共檢索到相關文獻447篇，經過逐層篩選，最終納入23篇文獻[6-28]，其中2篇[6-7]為英文。共包括晚期NSCLC患者1806 例，其中觀察組1016例，對照組790例。觀察組采用重組人血管內皮抑制素7.5 mg/m2(d1～d14)+NP 或重組人血管內皮抑制素15 mg/d(d1～d14)+NP 方案，對照組為單純NP或NP+安慰劑方案。文獻篩選流程見圖1，其余納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻的質量評價 23項研究[6-28]均采用隨機方法分組；4項研究[6，9，23，28]采用雙盲；5項研究[6-7，9，20，27]有失訪/退出；所有研究均未提及分配隱藏、是否存在其他偏移來源，見表2。

表2 納入研究的偏移風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 客觀有效率 23 項報告了客觀有效率的研究間無顯著異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型分析。客觀有效率的合并風險比(RR=1.76，95%CI：1.53～2.02，P＜0.00001)，說明NPE方案的客觀有效率顯著高于NP 方案。見圖2。取23 項研究的客觀有效率為觀察指標進行敏感性分析，逐個剔除任何一項研究前后，各統計學結果未發生改變，提示本研究結果穩定、可靠。

2.3.2 臨床受益率 23項研究報告了臨床受益率，異質性檢驗無顯著差異(P=0.70，I2=0%)，采用固定效應模型。臨床受益率的合并風險比(RR=1.21，95%CI：1.14～1.28，P＜0.00001)，說明NPE方案的臨床受益率優于NP方案，見圖3。

圖2 兩方案治療晚期NSCLC客觀有效率比較的Meta分析

圖3 兩方案治療晚期NSCLC疾病控制率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應 NPE方案和NP方案在白細胞下降、血小板下降、胃腸道反應、心臟毒性反應、肝功能損害方面的不良反應發生率的風險比較如下，各項不良反應所納入的研究間均無顯著異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示，NPE方案相對于NP方案不會增加白細胞下降、血小板下降、胃腸道反應、肝腎損害發生的風險(P＞0.05)。然而，NPE方案的心臟毒性反應發生風險是NP方案的2.52倍，差異有統計學意義(P=0.001)，見表3。

表3 兩種方案不良反應發生率比較的Meta分析

2.3.4 血清CEA 水平 納入的研究中有4 項提及治療前后血清CEA水平(μg/L)變化。各研究間異質性檢驗有統計學意義(P＜0.00001，I2=95%)，采用隨機效應模型。結果顯示，NPE方案的血清CEA水平下降程度顯著高于NP方案(MD=7.65，95%CI：3.17～12.12，P=0.0008)，見圖4。

2.3.5 亞組分析 NPE 方案與NP 方案治療晚期NSCLC 臨床有效率比較的Meta 分析中(圖2)，各研究間雖無顯著異質性，但其中劉永煜[9]的報告顯示NP方案的臨床有效率高于NPE方案，追溯原文發現這種差異可能來源于兩組間初治與復治人數不同，遂對納入研究中兩種方案的初治與復治人數進行亞組分析。結果顯示，初治組中的NPE 方案較NP 方案更能提高疾病控制率(RR=1.18，95%CI：1.08～1.28，P=0.0003)；復治組中NPE方案相較于NP方案在臨床受益率方面無顯著差異(RR=1.12，95%CI：0.89～1.40，P=0.33)，見圖5。

圖4 兩種方案治療前后血清CEA水平下降程度比較的Meta分析

2.3.6 文章發表偏倚 取23 個研究的客觀有效率的RR 值及log(RR)值作為橫縱坐標分別繪制漏斗圖。可見，各研究散點大致平均分配在中心線兩側，且主要分布在倒漏斗圖的上部，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小，見圖6。

圖5 兩種方案治療晚期NSCLC的臨床研究亞組分析

圖6 客觀有效率的倒漏斗圖

3 討論

近年來，廣泛的研究表明重組人血管內皮抑制素與各種抗癌藥物具有協同效應[23，29]。2019年，我國的一項單臂、開放性、大樣本、多中心的Ⅳ期臨床協作研究表明：重組人血管內皮抑制素聯合四種常用含鉑化療方案治療晚期NSCLC患者可以明顯提高患者治療有效率(20.1%)和臨床受益率(80.7%)，同時可延長患者的疾病進展時間(中位TTP為7.6個月)和生存期(中位OS 為16.8 個月)[29]。其中，重組人血管內皮抑素聯合NP化療方案治療客觀有效率為20.7%，臨床受益率為69.7%。但該研究沒有單獨闡述NPE方案的毒性和不良反應發生率。此外，臨床上還有許多NPE化療方案治療晚期NSCLC 患者的研究。因此，很有必要在這些臨床研究的基礎上對NPE 方案治療晚期NSCLC患者的療效和安全性做進一步的評估。

本研究結果顯示，NPE組患者治療客觀有效率和臨床受益率均高于NP 組，特別是初始治療使用NPE方案患者可獲得更高的臨床受益率，以上結果提示初始治療選用NPE方案可提高療效。在不良反應方面，相較于NP組，NPE組患者心臟毒性發生率更高，差異具 有 統 計 學 意 義(RR=2.52，95%CI：1.44～4.43，P=0.001)，而白細胞下降、血小板下降、胃腸道反應及肝功能損害發生率等不良反應比較沒有顯著差異。本文納入文獻所發生心臟毒性的癥狀大多表現為心前區疼痛、心動過速、心電圖ST-T 改變、心律失常等，研究者們認為以上不良反應多為輕-中度不良反應，經對癥治療或停藥后大多可緩解，不影響治療進行。覃晶[30]研究表明rh-內皮抑素具有一定的心臟毒性，特別對于既往有心血管疾病的患者尤為慎重，但是，臨床上可通過檢測肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白T(cTnT)和N 末端B 型利尿鈉肽原(NT-proBNP)的生化指標來預測心臟毒性反應的發生[31]，這對臨床上使用重組人血管內皮抑素聯合化療時預防心臟毒性的發生具有指導意義。

此外，血清CEA 的檢測對肺癌的臨床診斷、療效評估、預后估計和復發監測有重要指導意義，李青峰[32]的研究結果表明，采用NPE方案治療后血清CEA水平較治療前血清CEA 下降，差異具有統計學意義(P＜0.00001)。本研究對比了NPE 和NP 方案治療前后血清CEA 水平下降程度，結果顯示NPE 組的血清CEA下降程度較NP 組明顯，這從另一個方面表明了NPE化療方案可獲得更高的療效。

綜上所述，與使用NP方案治療相比較，NPE方案在控制腫瘤進展方面表現出更高的有效性、持久性和安全性，值得進一步臨床應用。但是，本次系統評價仍有很多缺陷。首先，這項系統評價的大多數研究沒有報告長期生存數據，尚缺乏對遠期生存率等的分析；其次，各項納入文獻方法學質量評價不高；第三，所納入的研究全部都是在中國人群中進行的，這可能導致不完整資料偏倚。考慮到這些局限性，本研究結果還需要更多的多中心前瞻性隨機臨床試驗的進一步驗證。