慢性腎臟病患者血壓變異性的研究進(jìn)展

溫楚玲，鐘江麗 綜述 胡浩強(qiáng)，劉國輝 審校

南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 東莞 523808

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率在全球范圍內(nèi)逐年增加并嚴(yán)重影響人類健康，在低收入及中收入國家尤為明顯。CKD 對全球健康影響重大，目前全球CKD 總體患病率為9.1%[1]，中國成年人CKD 總體患病率為10.8%[2]。隨著腎功能的衰退，患者血壓變異性(blood pressure variability，BPV)會(huì)升高[3]。BPV的改變亦會(huì)加重腎功能的損害[4]，且與心血管事件的發(fā)生率及全因死亡率增高密切相關(guān)[5-6]。本文就CKD患者BPV的概念、測定方法、對靶器官的影響、影響因素及干預(yù)措施進(jìn)行綜述述，為改善CKD 患者BPV、延緩CKD 進(jìn)展、減少心血管事件發(fā)生提供臨床防治思路。

1 BPV的概述

1.1 BPV 的概念與分類 BPV 是機(jī)體啟動(dòng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)最終實(shí)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)的結(jié)果，可反映人體某個(gè)時(shí)間段內(nèi)血壓波動(dòng)的程度。正常人24 h 的血壓節(jié)律呈晝高夜低、雙峰雙谷，夜間血壓較低，相對白天血壓下降約10%～20%，這種晝夜血壓波動(dòng)曲線狀如長勺，臨床上稱之為勺型血壓。異常的血壓節(jié)律包括非勺型血壓、反勺型血壓[7]。BPV 按血壓類型可分為收縮壓變異性和舒張壓變異性；按時(shí)間分類可以分為短時(shí)BPV和長時(shí)BPV，一般以24 h為界限區(qū)分[8-11]。

1.2 BPV的測定方法 BPV的研究離不開合理、可靠且高效的評價(jià)指標(biāo)，迄今為止，國際上尚沒公認(rèn)的量化BPV 的指標(biāo)，常用的測定方法包括血壓絕對差、血壓標(biāo)準(zhǔn)差、加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差、血壓變異系數(shù)及血壓絕對殘差，各種測定方法的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)詳見表1[8-11]。

2 BPV對靶器官的損害

近年來，CKD的患病率逐年升高，2017年全球CKD患者人數(shù)6.975億，中國患患者數(shù)達(dá)1.323億。2017年CKD導(dǎo)致全球120萬人死亡，較1990年增加了41.5%，另有140萬心血管疾病死亡病例可歸因于腎功能損害，占2017年心血管疾病死亡人數(shù)的7.6%[1]。CKD導(dǎo)致靶器官損害是多種因素造成的，近年來BPV成為新的研究熱點(diǎn)。

2.1 BPV對非透析CKD患者靶器官的損害 CHIA等[12]開展了一項(xiàng)針對825例高血壓患者的15年回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)長時(shí)BPV是高血壓患者腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過校正平均收縮壓級其他混雜因素后發(fā)現(xiàn)，患者的收縮壓BPV 與腎小球?yàn)V過率密切相關(guān)，ROC 曲線提示CKD 發(fā)生的收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差臨界值為13.5 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，BPV 的 臨 界 值 為9.74%。另外SARAFIDIS等[3]通過對西班牙ABPM登記系統(tǒng)的16546例患者進(jìn)行分析，將其分為非CKD患者組(10270 例)及CKD 患者組(6726 例)，發(fā)現(xiàn)與腎功能正常的高血壓患者相比，CKD患者非勺型血壓的比例及BPV 更高，這不僅可導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步惡化，同時(shí)增加患者心血管事件的發(fā)生和全因死亡率，因此有效改善CKD 患者的BPV 在延緩腎功能惡化、減少靶器官損傷、改善預(yù)后中起著重要的作用。

表1 BPV測定方法的分類

2.2 BPV 對透析患者靶器官的損害 隨著CKD分期的進(jìn)展，患者收縮壓BPV 逐漸增加，可增加心血管疾病及腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)[3]。透析患者心血管并發(fā)癥死亡率是正常人群的9 倍，是患有心血管疾病患者的3 倍[5]，BPV 是其中一個(gè)危險(xiǎn)因素。透析過程中BPV 指的是患者透析時(shí)血壓波動(dòng)情況，為短時(shí)BPV；透析間期BPV指的是不做透析時(shí)血壓波動(dòng)情況，為長時(shí)BPV。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)透析過程中(短時(shí))BPV的增大可增加透析患者心血管事件的發(fā)生[13-14]。類似地，WANG等[6]發(fā)現(xiàn)透析間期(長時(shí))BPV的增大亦能增加透析患者心血管事件的發(fā)生，并影響患者的全因死亡率，這與SHAFI等[15]的研究結(jié)果一致。因此在臨床工作中，應(yīng)嚴(yán)格把控患者BPV，以減少靶器官損害。

3 CKD患者BPV的影響因素及干預(yù)措施

CKD患者是心腦血管疾病的高發(fā)人群，而BPV的改變可增加CKD患者心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，BPV對心腦血管事件的發(fā)生以及死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測優(yōu)于血壓。為更好地改善CKD患者的BPV，筆者歸納近年來國內(nèi)外研究，將BPV的影響因素及干預(yù)措施歸納如下：

3.1 性別、年齡 SARAFIDIS 等[3]發(fā)現(xiàn)在CKD男性患者短時(shí)BPV 較女性患者高。筆者認(rèn)為男性患者BPV 較女性高的原因可能是男性患者吸煙比例較高且其社會(huì)壓力較大，而女性患者的雌激素可能對BPV 具有保護(hù)作用。另外該研究提示BPV 還會(huì)隨著年齡的增長而增加[16]，年齡是血液透析患者透析間期(長時(shí))BPV[17]及透析過程中(短時(shí))[13，18]BPV 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長，血管硬化日漸嚴(yán)重，內(nèi)皮功能損害，氧化應(yīng)激加重，炎癥因子釋放增加，共同導(dǎo)致血管重構(gòu)，同時(shí)老年人普遍存在頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性劑自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能下降[19]，以上因素均能導(dǎo)致血壓波動(dòng)，臨床表現(xiàn)為BPV增加。因此，臨床工作中應(yīng)更警惕男性及老年CKD患者的BPV，如有異常應(yīng)及時(shí)干預(yù)，以減少心腦血管疾病的發(fā)生。

3.2 體質(zhì)量指數(shù) 在正常人群中，肥胖可導(dǎo)致BPV增加[16]，體質(zhì)量指數(shù)在正常范圍內(nèi)的人口BPV較低[20]。類似地，一項(xiàng)針對血液透析患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)與透析間期(長時(shí))BPV呈正相關(guān)[15]。體質(zhì)量指數(shù)影響B(tài)PV的可能原因有：(1)肥胖人群的睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)生率高于正常體質(zhì)量人群，睡眠呼吸暫停綜合征可通過增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的合成而導(dǎo)致長期BPV升高[21]；(2)脂肪組織可釋放大量炎癥因子，作用于內(nèi)皮細(xì)胞，因此內(nèi)皮細(xì)胞長期損傷，從而導(dǎo)致血管僵硬程度升高，導(dǎo)致BPV 升高；(3)肥胖人群血容量長期增加，可降低血管壓力反射敏感性，從而可能導(dǎo)致BPV 也隨之升高。肥胖是動(dòng)脈老化的重要且可能是可改變的因素[22]，對于病態(tài)肥胖患者，應(yīng)督促其合理飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、減輕體質(zhì)量，控制BMI在正常范圍內(nèi)可能改善患者的BPV。

3.3 糖尿病 對于CKD 患者，SARAFIDIS 等[3]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與CKD患者短時(shí)BPV升高相關(guān)。另有研究表明血液透析患者糖尿病與收縮壓BPV 呈正相關(guān)[23-24]。糖尿病導(dǎo)致BPV 升高的原因可能為：血糖水平的異常不僅會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的紊亂，還會(huì)加重血管鈣化，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁硬化、破壞血管順應(yīng)性，使BPV 升高，這也是糖尿病導(dǎo)致心腦血管疾病、微血管病變的原因之一。對于血糖控制欠佳的CKD 患者應(yīng)積極降糖治療，以改善心血管交感-迷走神經(jīng)功能、避免動(dòng)脈管壁硬化，起到降低BPV的作用。

3.4 高血壓病及降壓藥物 收縮壓升高與CKD患者短時(shí)BPV 升高相關(guān)[3]，BPV 會(huì)隨著動(dòng)態(tài)血壓平均值的升高而增加[16]，選用恰當(dāng)?shù)慕祲核幬飳刂艬PV至關(guān)重要。研究表明，鈣通道拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)是CKD 患者BPV 的保護(hù)因素[25-26]。類似地，LIAO 等[13]發(fā)現(xiàn)使用CCB 降壓治療的血液透析患者透析過程中(短時(shí))BPV較低。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果則提示使用CCB 是血液透析患者透析間期(長時(shí))BPV 的保護(hù)因素[27]。使用含β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統(tǒng)抑制劑的降壓方案不利于改善血液透析患者透析間期BPV[15]。另外α受體阻滯劑的應(yīng)用亦是收縮壓BPV 升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。CCB 可降低BPV 的原因可能為：(1)CCB 可舒張外周動(dòng)脈，增加動(dòng)脈順應(yīng)性，而β受體阻滯劑、RASS系統(tǒng)抑制劑則相反[28]；(2)CCB 主要經(jīng)肝臟代謝，且不易被血液透析所清除，可達(dá)到長效降壓效果，減少血壓波動(dòng)。為有效改善CKD 患者BPV，應(yīng)首選CCB 降壓治療[29]。腎性高血壓的發(fā)病機(jī)制較多，往往需要聯(lián)合用藥。若患者合并快速型心律失常、交感神經(jīng)活性增高、冠心病、心功能不全時(shí)加用β受體阻滯劑，對于高RAAS/交感神經(jīng)反應(yīng)性的患者，可加用RAAS系統(tǒng)抑制劑[29]。最常用的2種降壓藥物治療方案為CCB+RAAS系統(tǒng)抑制劑，最常用的3種降壓藥物治療方案為CCB+RAAS系統(tǒng)抑制劑+β受體阻滯劑。對于難治性高血壓，可采用3 種以上藥物降壓治療或增加利尿劑[30]，這與2016年中國腎性高血壓管理指南相一致[29]。另外HERMIDA等[31]發(fā)現(xiàn)睡前服用至少一種降壓藥可改善CKD合并高血壓患者的夜間血壓并降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[31]。國內(nèi)一項(xiàng)針對血液透析患者的回顧性研究提示睡前服用降壓藥是BPV 的保護(hù)因素[32]。睡前服用降壓藥能否改善終末期腎臟病患者BPV需進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究。

3.5 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鈣磷代謝紊亂是CKD患者的常見并發(fā)癥之一，在血液透析患者中更為明顯。高磷、高鈣磷沉積、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)可增加動(dòng)脈硬化、血管鈣化及心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明血清鈣、甲狀旁腺激素與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的24 h收縮壓BPV呈正相關(guān)[33]，另有研究表明繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及鈣磷代謝紊亂可使血液透析患者BPV升高，而甲狀旁腺切除手術(shù)可以明顯降低繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的透析患者的收縮壓BPV 和舒張壓BPV[34]。其機(jī)制可能為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鈣磷代謝紊亂可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮、異常激活RAAS 系統(tǒng)、損傷血管內(nèi)皮功能、增加血管僵硬度，從而影響患者BPV。CKD 患者應(yīng)定期復(fù)查甲狀旁腺激素、電解質(zhì)等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，及時(shí)采取綜合治療措施治療，必要時(shí)行手術(shù)治療。

3.6 透析相關(guān)因素

3.6.1 血液透析模式 現(xiàn)今血液透析治療的模式已經(jīng)從普通透析模式向雜合式透析模式轉(zhuǎn)變，研究表明雜合式透析模式可改善患者透析間期(長時(shí))及透析中(短時(shí))BPV[35-36]。原因可能為CKD患者BPV與微炎癥相關(guān)，雜合式透析模式可以更大程度上清除中大分子毒素，改善患者微炎癥狀態(tài)，從而降低BPV。雜合式透析是一種值得推廣的透析模式，應(yīng)在規(guī)律血液透析的基礎(chǔ)性上交替進(jìn)行血液透析濾過及血液灌流。

3.6.2 血管通路 多項(xiàng)研究表明MHD患者BPV受血管通路影響[13，37]，使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺行血液透析的患者透析過程中(短時(shí))BPV較低，使用中心靜脈導(dǎo)管的患者BPV 較高。這可能是由于中心靜脈導(dǎo)管對血流動(dòng)力學(xué)的影響大于動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，因此使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的患者BPV 較低。另外中心導(dǎo)管可能會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染、導(dǎo)管血栓形成、心血管并發(fā)癥等問題。因此CKD患者應(yīng)規(guī)律隨診，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)腎功能的改變選擇造瘺時(shí)機(jī)并提倡使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺行血液透析，避免使用中心靜脈導(dǎo)管，同時(shí)應(yīng)保護(hù)好內(nèi)瘺，避免失功。

3.6.3 透析間期體質(zhì)量增長 多項(xiàng)研究表明高透析間期體質(zhì)量增長是維持性血液透析患者BPV 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23-24，27]。透析間期體質(zhì)量過度增長會(huì)導(dǎo)致患者容量超負(fù)荷，不利于血壓的控制，使BPV增大，因此容量控制是透析患者降低BPV 的重要環(huán)節(jié)。容量控制的措施包括控制透析間期體質(zhì)量增長率＜5%干體指廊、低鈉飲食、限制水?dāng)z入、透析時(shí)采用序貫透析模式增加體內(nèi)鈉的清除，使用個(gè)體化的透析液鈉濃度，通過以上措施仍不能有效控制透析間期體質(zhì)量增長，應(yīng)增加透析時(shí)間[29]。

3.6.4 超濾量 目前超濾量與BPV 的關(guān)系尚無定論，國內(nèi)外研究提示超濾量是MHD 患者透析間期(長時(shí))BPV 的保護(hù)因素[6，15，27]，然而FLYTHE 等[11]發(fā)現(xiàn)超濾量是透析過程中(短時(shí))BPV 的危險(xiǎn)因素。其原因可能為增加超濾量有助于患者充分透析從而達(dá)到干體質(zhì)量，減輕其容量負(fù)荷，使透析間期血壓相對平穩(wěn)，從而降低透析間期(長時(shí))BPV。但透析過程中的過度超濾、血管內(nèi)水分的快速清除、血漿滲透濃度的急劇變化、酸堿和電解質(zhì)的快速糾正可使透析過程中(短時(shí)) BPV 升高[27]。因此，超濾量的選定應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者的實(shí)際病情決定，恰到好處的超濾量既能減少患者透析過程中BPV，又能減少患者透析間期BPV。

4 展望

CKD患者是心腦血管疾病的高發(fā)人群，BPV對心腦血管事件的發(fā)生以及死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測優(yōu)于血壓，可作為精準(zhǔn)血壓管理的指標(biāo)之一。BPV受多種內(nèi)外因素的共同影響，應(yīng)關(guān)注血壓、糖尿病、肥胖、降壓藥物、透析相關(guān)因素等對BPV的影響并加以綜合干預(yù)，以改善CKD患者BPV，降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但迄今為止，國際上尚沒公認(rèn)的量化BPV的指標(biāo)，下一步的研究方向應(yīng)該是為CKD患者確立一個(gè)合理、可靠的評價(jià)指標(biāo)。