阿司匹林腸溶片與低分子肝素治療習慣性流產的效果與安全性觀察

顏 穎

(長沙市婦幼保健院婦產科，湖南 長沙 410007)

習慣性流產是指孕婦妊娠20周前連續3次及以上出現自然流產的現象[1]，又稱之為復發性流產。其中早期習慣性流產、晚期習慣性流產是根據流產時間進行劃分，前者是指在妊娠12周前流產，同遺傳因素、免疫學、內分泌失調等因素相關[2]，后者是指流產在妊娠12周以后出現，一般是由子宮頸內口松弛、子宮頸口損傷所引起的，另外母體部分凝血功能障礙也可能導致習慣性流產的發生[3]。藥物是治療習慣性流產的重要手段，但不同藥物的療效存在區別。本文特擇取2018年4月～2019年3月期間本院收治的習慣性流產患者61例進行對照研究，以阿司匹林腸溶片為對照，對阿司匹林腸溶片與低分子肝素的應用效果進行分析，旨在為臨床降低流產率、改善妊娠結局提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：根據隨機數字表法將本院2018年4月～2019年3月接收的61例習慣性流產患者分為對照組、觀察組，均經過本院醫學倫理委員會同意。納入標準：①所有患者均經血絨毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin，HCG)、超聲檢查確診為妊娠，均符合《婦產科學》中關于習慣性流產的診斷標準；②年齡20～40歲的患者，自然流產次數≥3次；③孕周≥6周的患者；④臨床檢查顯示患者內分泌功能正常、血清泌乳素水平正常，血孕酮含量超過100.8 ng/ml；⑤意識清楚且自愿配合本次研究的患者。排除標準：①存在子宮器質性病變的患者；②存在肝腎功能不全、免疫功能障礙的患者；③存在ABO溶血傾向、血液系統疾病的患者；④存在惡性腫瘤的患者；⑤因男方因素而流產的患者；⑥臨床資料不完整、研究期間失訪的患者。

對照組30例，年齡22～37歲，平均(29.68±2.41)歲。孕周6～18周，平均(8.56±1.05)周。流產3～6次，平均(4.45±0.40)次。觀察組31例，年齡23～39歲，平均(29.72±2.50)歲。孕周7～19周，平均(8.65±1.11)周。流產3～6次，平均(4.48±0.42)次。研究對象間的一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法：對照組給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，注冊證號H20130339)，100 mg/次，口服，1次/d，連續服用2個月。

觀察組在此基礎上加用低分子肝素。阿司匹林腸溶片的用法用量與對照組一致，同時皮下注射低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191)500 U/次，1次/d，連續治療2個月。

兩組患者均在確診后用藥，于流產、早產、分娩時停藥。

1.3評價指標及判定標準：①在治療前、治療2個月后采集兩組患者的空腹靜脈血，對血D-二聚體、凝血酶時間以及纖溶酶原激活劑抑制物進行測定。②觀察用藥后兩組患者出現的不良反應情況。③觀察兩組患者的治療指標以及記錄妊娠結局。

2 結果

2.1兩組凝血指標比較：兩組患者治療前的凝血指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者治療后的各項凝血指標均低于對照組數據，差異有統計學意義(P<0.05)，且兩組患者組內治療前后的凝血指標對比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組不良反應比較：差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組的凝血指標對比

表2 兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

2.3兩組治療指標比較：觀察組患者的分娩周期、流產孕周均比對照組長，分娩出血量比對照組少，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組妊娠結局比較：觀察組總活產率明顯比對照組更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組的治療指標比較

表4 兩組妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

流產是自身免疫排斥的一種表現形式，在正常妊娠過程中孕婦形成的特異性免疫抑制因子會導致免疫細胞無法識別胚胎，出現排斥作用，導致孕婦體液免疫總特異性免疫抗體不足[4]，升高孕婦自身免疫損傷性細胞因子含量，增強排斥反應，進而出現流產。習慣性流產是一種不孕癥類型，發病率在近年來呈現升高趨勢，習慣性流產早期會出現陰道少量出血、輕微腹痛等情況[5]，晚期會出現陰道出血量增加、腹部疼痛等情況，不僅會嚴重影響到患者的身體健康，還可危害患者家庭穩定性。

藥物為治療習慣性流產的首選方法，其中阿司匹林、低分子肝素均為常用藥物。阿司匹林為水楊酸的衍生物，是一種解熱鎮痛藥物，同時其能對血小板前列腺素環氧酶(Prostaglandin Cyclooxygenase，PC) 活性、血栓烷A2(Thromboxane A2TXA2)的形成進行抑制[6]，能夠增加機體局部血流量，具有抗血小板聚集、改善局部血液循環的效果。另外阿司匹林可使脂肪酸環氧化酶活性喪失，對血栓素、前列腺素、花生四烯酸進行抑制[7]。采用阿司匹林治療習慣性流產雖可促使流產風險降低，提升活產率，但由于導致孕期女性出現習慣性流產的原因較多，故單純應用阿司匹林的整體效果欠佳。

低分子肝素屬于抗凝劑，常用于靜脈血栓的預防和治療中，其是由12～18個糖位組成的葡萄胺聚糖，其經皮下注射能夠促進藥物吸收，半衰期長、藥效持久且生物利用度高[8]，能夠降低血液黏度，促使患者胎盤組織的血液灌流量增加[9]，且不會影響胎兒；另外低分子肝素具有良好的抗炎、抑制補體活性等效果，可對抗心磷脂抗體的生成進行抑制，促使胚胎血液循環得到改善，有利于合成水楊酸和醋酸，能夠促進滋養細胞發育，為胚胎著床提供支持，促使分娩周期、流產周期延長，但單一應用低分子肝素的效果一般。

血D-二聚體屬于纖維蛋白降解產物，D-二聚體水平升高說明體內存在高凝狀態和繼發性的纖維蛋白溶解亢進，D-二聚體可作為診斷血栓性疾病、療效評估和預后判斷的重要參考指標。凝血酶時間的延長提示血漿纖維蛋白原減低、纖溶亢進，說明血栓性疾病發生風險高。纖溶酶原激活劑抑制物是由多種細胞分泌的糖化蛋白，參與了體內多種生理過程，與妊娠后血栓形成存在相關性；纖溶酶原激活劑抑制物水平的升高，會對胎兒生長發育產生影響，進而導致流產。

本文研究表明，經過治療后，觀察組患者的血D-二聚體、纖溶酶原激活劑抑制物水平明顯下降，凝血酶時間基本正常，提示阿司匹林腸溶片聯合低分子肝素可有效改善患者的凝血指標，能夠阻止血栓形成，增加胚胎循環血量，有助于胎兒正常生長發育，故可減少流產風險。觀察組患者用藥后的不良反應發生率明顯更低，說明兩種藥物聯合應用的安全性較高。觀察組患者的分娩周期、流產孕周長，分娩出血量少，總活產率高，充分說明了阿司匹林腸溶片與低分子肝素聯合應用的療效比單一使用阿司匹林腸溶片更加顯著，分析原因在于，聯合用藥可充分發揮協同增效作用，對補體激活進行阻斷，對血栓形成進行抑制，促使因抗磷脂抗體引起的流產風險降低，為胎兒發育創造一個良好的環境，可有效延長分娩周期，減少分娩出血量，獲得良好的妊娠結局。代紅燕在其文章中提到，觀察組的總活產率為88%，高于對照組的60.00%，說明了聯合用藥能夠有效提升活產率，改善妊娠結局，且所得數據與本文中的總活產率(90.32%)相近[10]，側面證實了本次研究結論真實可靠。

綜上所述，阿司匹林腸溶片與低分子肝素聯合應用在習慣性流產患者中安全有效，可降低流產風險，提升活產率，改善凝血指標，妊娠結局良好,具有較高的臨床推廣應用價值。