醛固酮受體拮抗劑對心房顫動預防作用的Meta分析

羅 霖，羅 潔，范成功，付詳真，陳 麗

(川北醫學院，四川 南充 637000)

心房顫動是危害人類健康的重大公共衛生問題，隨著人口老齡化不斷加重，房顫發病率越來越高[1]。對房顫的發生、發展早期進行干預，降低房顫的發生及復發率，顯得尤為重要。因此，針對房顫的上游治療，作為房顫治療的一種新策略，對預防房顫發生或復發具有重大意義[2]。近年大量研究表明血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑有利于房顫的轉復和維持竇性心律[3-4]，但關于醛固酮受體拮抗劑在房顫發生和發展中的作用爭論不止。因此本文將通過對相關的隨機對照試驗進行定量綜合評估，為臨床工作提供一定參考。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標準：

1.1.1研究類型：檢索關于醛固酮受體拮抗劑治療效果的隨機對照試驗，所有文獻均為公開發表的一次性文獻，資料完整，無論是否采用盲法，語種為中文及英文。

1.1.2研究對象：①明確診斷房顫的患者；②未明確診斷但具有一項或者一項以上房顫高危因素的患者，如心力衰竭、高血壓心臟病、冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病、甲狀腺功能亢進、外科手術等。

1.1.3干預措施：治療組在常規治療基礎上予以醛固酮受體拮抗劑藥物治療；對照組給予常規治療，服用或者不服用安慰劑治療。

1.1.4結局指標：試驗終止時新發房顫、復發房顫或者以房顫作為不良反應的病例數，不限定房顫類型。房顫診斷根據常規心電圖或者動態心電圖檢查。

1.1.5排除標準：①原始文獻研究設計不嚴謹(如對照設計不合理)；②原始文獻結局無相應的統計指標且聯系作者未回復；③聯系作者后仍不能獲取全文；④重復發表；⑤非核心期刊文獻；⑥方法質量評分低于3分的低質量研究。

1.2檢索策略：計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、MEDLINE、Ovid、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫及維普數據庫，限定檢索時間為1980年1月～2019年11月。英文檢索詞：“Mineralocorticoid Receptor Antagonists” “Aldosterone receptor antagonist” “Spironolactone” “Aldactone” “Eplerenone” “Atrial Fibrillation” “AF”。中文檢索詞：鹽皮質激素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、螺內酯、安體舒通、依普利酮、心房顫動、心房纖顫。

1.3文獻篩選：由2名研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，對有分歧的文獻通過討論或者由第三位研究者定奪是否納入。對于重復發表或雷同的文獻，僅納入文獻質量較高、數據完整的文獻。

1.4方法學質量評價：采用改良后的Jadad評分法，內容如下：① 隨機分組；②隨機化隱藏；③是否采用盲法；④撤退和退出。前3項采用“恰當2分”、“不清楚1分”、“不恰當0分”，最后1項采用“描述1分”、“未描述0分”予以評價。總計分0～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.5資料提取：按照預先制定的數據表對文獻進行提取，避免主觀偏見，資料提取時暫隱藏作者的姓名、時間及期刊名稱，2名研究者單獨提取的內容包括：研究對象、起點有無房顫、結局房顫例數及總例數、干預措施、隨訪時間、Jadad評分，交叉核對，對有分歧的數據經過討論后達成一致。

1.6統計學分析：采用RevMan5.3軟件進行統計分析。計數資料采用比值比(OR)及95%可信區間(CI)作為研究的效應指標。首先對納入研究進行臨床異質性檢驗(Q檢驗)，若各研究結果間無異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型進行分析；若各研究存在異質性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖檢驗文獻發表偏倚，如漏斗圖不對稱或不完全對稱則提示可能存在發表偏倚。本次研究經過我院醫學倫理委員會同意。

2 結果

2.1文獻檢索結果：初檢索到相關文獻942篇，通過嚴格篩查最終納入11篇文獻[5-15]，其中6篇英文文獻，5篇中文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的一般情況及方法學質量評價：共納入11篇文獻，包含12個隨機對照試驗，其中Neefs，J 研究[5]包含2個隨機對照試驗。4篇文獻研究對象既往無房顫病史，8篇文獻研究對象既往有房顫病史。螺內酯與對照組進行比較預防房顫的文獻有9篇，依普利酮與對照組進行比較預防房顫的文獻有2篇。見表1。改良后的Jadad評分，評分為6分的有2篇，5分的有2篇，4分的有3篇，3分的有4篇。則高質量的有7篇，低質量的有4篇。見表2。

2.3服用與未服用醛固酮受體拮抗劑對房顫預防作用的比較：納入研究病例總數11 948例，治療組6 021例，對照組5 927例，各研究間存在統計學異質性(I2=53%，P=0.003)，故采用隨機效應模型，與對照組相比，醛固酮受體拮抗劑總體上可以有效預防房顫的發生或復發[OR=0.65，95%CI(0.48，0.86)，P=0.003]。見圖2。研究結果具有輕度的異質性，進一步亞組分析發現異質性主要來源于研究對象起點有無房顫(I2=88.6%)。對于研究起點無房顫的患者，醛固酮受體拮抗劑不能有效預防房顫的發生[OR=0.89，95%CI(0.73，1.08)，P=0.24，I2=46%]；對于研究起點有房顫的患者，醛固酮受體拮抗劑可以有效預防房顫的復發[OR=0.50，95%CI(0.37，0.69)，P<0.000 1，I2=30%]。見圖3。

表1 納入研究基本資料表

表2 納入研究質量評價表

圖2 醛固酮受體拮抗劑預防房顫作用的Meta分析森林圖

圖3 醛固酮受體拮抗劑預防房顫作用的亞組分析森林圖

2.4文獻發表偏倚的評估：漏斗圖各點不完全對稱，其中房顫一級預防納入的文獻是基本對稱分布，而二級預防納入的文獻明顯不對稱，其存在發表偏倚。見圖4。

圖4 納入研究漏斗圖

2.5敏感性分析：比較固定及隨機效應模型、依次排除每個獨立的隨機對照研究，最終meta分析結論一致，結果穩定。

3 討論

本研究共納入11篇關于醛固酮受體拮抗劑預防房顫的臨床研究，Meta分析結果顯示，醛固酮受體拮抗劑在房顫的二級預防中具有顯著作用，可以有效預防房顫的復發，而在房顫的一級預防中尚不能有效預防房顫的發生。結果與Neefs,J研究者所匯總的系統評價結論[16]不完全一致，該系統評價未納入近期Neefs,J及Pitt,B等研究者發表的大樣本隨機對照研究[5-6]。

房顫是臨床十分常見的心律失常，其發病機制很復雜，心律失常的各種機制幾乎都與房顫的發生相關：自律性增高、早期后除極、延遲后除極、折返等[17]。房顫最常見的病理解剖學變化是心房纖維化，醛固酮受體拮抗劑在上游治療中最重要的環節是作用于房顫的心房纖維化，其機制可能與參與氧化應激誘導血管損傷和血管炎性反應、加強血管緊張素Ⅱ的作用、上調鹽皮質激素受體有關[18]。同時，也有研究提出螺內酯的抗心律失常作用可能與增加了細胞的Mg2+穩態，以及抑制了Ca2+超載通道有關的自律性增高性心律失常有關[19]。由此，房顫自我發展和維持具有兩個重要病理生理學機制--結構重構和電重構，醛固酮拮抗劑通過其抗纖維化防止房顫的復發和維持，以及對Mg2+、Ca2+控制的間接影響，從而預防房顫的復發。對于未明確診斷房顫但具有房顫高危因素的研究對象，可能因心房結構還未出現增厚及纖維化，以及電解質還未出現紊亂，醛固酮受體拮抗劑在一級預防中不能有效控制房顫發生和進展。

本篇Meta分析研究特點及局限性：在房顫一級預防中，本Meta分析納入4個較大樣本隨機對照試驗，漏斗圖基本對稱，敏感性分析結果穩定可靠，因研究對象包括心力衰竭、急性心梗及心臟術后，發病機制不同，除醛固酮受體拮抗劑外，常規治療、隨訪指標和時間各納入研究方案間存在一定差異，因而還需要大量前瞻性隨機試驗予以證明；在房顫二級預防中，納入研究異質性較小，定量匯總后可靠性高，低質量評分3分的有4篇，且存在一定發表偏倚。

由于受納入研究數量和質量限制，今后尚需開展前瞻性、大樣本、高質量的隨機雙盲對照試驗來進一步論證其療效和安全性，建議臨床醫生應根據患者具體情況合理采用治療策略。