不同膠體在有機磷中毒后毛細血管滲漏綜合征中的應用研究

潘 闊，付懷棟，劉敏華

(1.灌云縣人民醫院重癥醫學科，江蘇 連云港 222200；2.惠山區中醫醫院重癥醫學科，江蘇 無錫 214177)

急性有機磷農藥中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)是自殺死亡和重癥監護病房入院的常見原因之一，每年導致全世界約30萬患者死亡[1]。為了規范AOPP的診療，2016年中國醫師協會急診醫師分會制定了AOPP診治臨床專家共識[2]。近期有多篇關于改善AOPP治療效果和預后的研究[3-6]，但對于ASOPP并發CLS的治療措施目前研究報道不多。在臨床工作中，經常遇到ASOPP患者出現低血壓、低蛋白血癥、血液濃縮、氧合指數下降等表現，經過對有機磷農藥中毒的處理后，低血壓仍難以糾正，出現多臟器功能障礙綜合征或多器官功能衰竭，有文獻報道為AOPP并發CLS[7-8]。本研究選擇2015年1月～2019年12月收治的ASOPP并發CLS的病例62例，對其生理生化指標、超聲檢查結果、液體治療指標等進行統計分析，旨在觀察不同膠體用于ASOPP并發CLS早期液體復蘇的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2015年1月～2019年12月灌云縣人民醫院重癥監護病房收治的ASOPP并發CLS患者62例，采用隨機數字表法隨機分為白蛋白組(32例)和血漿組(30例)。納入標準：①符合ASOPP的診斷標準[2]，除毒蕈堿樣癥狀及煙堿樣癥狀外，出現肺水腫、呼吸功能衰竭、昏迷、腦水腫等重要臟器功能衰竭的臨床表現，全血膽堿酯酶活力在正常值30%以下；②符合CLS的臨床診斷要求[9]；③發病6 h內入院救治；④口服有機磷農藥中毒；⑤膽堿能危象糾正后仍有低血壓休克的患者；⑥患者或其委托人簽署輸血治療同意書；⑦患者或其委托人知情同意并簽字。排除標準：①既往有嚴重的肝腎功能不全及血液系統疾病的患者；②復合農藥中毒；③急性輕中度有機磷中毒；④有意識障礙、高熱、心率過速、皮膚干燥、瞳孔明顯散大等提示阿托品中毒患者[2]；⑤血尿培養結果提示膿毒癥休克的患者；⑥腦鈉肽、心梗三項、經胸心臟超聲提示心源性休克的患者；⑦有人血白蛋白過敏史。或是有過敏性休克病史的患者；⑧患者或其委托人拒絕進一步治療。兩組患者年齡、性別、APACHEⅡ、血膽堿酯酶活力、口服農藥至發生CLS時間等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經過單位倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2研究方法

1.2.1ASOPP的常規治療：兩組患者入院后根據病情予以洗胃、導泄(20%甘露醇250 ml鼻飼)、吸附(蒙脫石散30 g鼻飼)、應用特效解毒劑(阿托品、碘解磷定)、氣管插管、機械通氣、血液灌流、營養支持、鎮痛、鎮靜等治療。

1.2.2對CLS的處理：兩組患者在診斷CLS后，予以常規輸注晶體液治療，目標為3 h 30 ml/kg，同時安排輸注膠體液治療，白蛋白組予以單次靜脈輸注大量人血白蛋白(1 g/kg)，12 h內輸完(20%人血白蛋白生產廠家：博雅生物制藥有限公司，批號：140407，141124，20151019，20170510，20171246，20190304)，血漿組單次靜脈輸注冰凍血漿(20 ml/kg)，12 h內輸完，在液體復蘇的基礎上應用血管活性藥物(去甲腎上腺素，生產廠家：上海禾豐制藥，批號：08140702,08150304,08160403,08170104,82220313)，維持相關監測指標在目標范圍內，包括MAP>65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)、Lac<2 mmol/L、中心靜脈血氧飽和度ScvO2>70%、尿量>0.5 ml/kg·h等。

1.2.3其他檢查及監測方法：兩組患者均留置頸內靜脈或鎖骨下靜脈導管，用于檢測ScvO2、液體復蘇和應用血管活性藥物。均留置橈動脈或足背動脈導管，用于有創動脈壓監測。入院后抽靜脈血檢測血膽堿脂酶活力，輸注膠體前(0 h)和輸注膠體后24 h抽取靜脈血進行血漿白蛋白、HCT、APTT測定，抽取動脈血檢測Lac、動脈血氧分壓，計算氧合指數。采用便攜式超聲機(生產廠家：美國索諾聲公司，型號：M-TURBO)檢測和記錄劍突下長軸切面下腔靜脈最大直徑。

1.3評價指標：①比較兩組輸注膠體液前(0 h)和輸注膠體后24 h的平均動脈壓(MAP)、下腔靜脈直徑、Lac、氧合指數、血漿白蛋白、HCT、APTT的變化；②比較兩組輸注膠體后24 h液體入量、液體平衡量和血管活性藥物用量，24 h液體平衡量(L)=24 h液體入量(L)-24 h液體出量(L)，24 h液體入量大于出量為正平衡，液體入量小于出量為負平衡，液體入量包括靜脈輸液、口服和經鼻飼管注入液體量，出量包括尿量、大便、嘔吐物和胃腸減壓液體量；③觀察膠體輸注的不良反應，白蛋白輸注不良反應，如寒顫、發熱、皮疹、惡心嘔吐、肺水腫、過敏反應等；輸血不良反應，如發熱反應、溶血反應、急性心力衰竭和肺水腫、過敏性休克等。

2 結果

2.1兩組患者不同時間點相關檢測指標比較：輸注膠體前(0 h)，兩組MAP、下腔靜脈直徑、氧合指數、血漿白蛋白含量、Lac、HCT、APTT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與同組輸注膠體前比較，輸注膠體后24 h的MAP、下腔靜脈直徑、氧合指數、血漿白蛋白含量增高，Lac降低、HCT、APTT降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。與白蛋白組比較，輸注膠體后24 h血漿組的MAP、下腔靜脈直徑、氧合指數增高，輸注膠體后24 h血漿組的Lac、HCT、APTT降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點相關檢測指標比較

2.2兩組患者輸注膠體后24 h液體治療相關指標比較：輸注膠體后24 h，與白蛋白組比較，血漿組的液體入量、液體平衡量、去甲腎上腺素用量低于白蛋白組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者輸注膠體后24 h液體治療相關指標的比較

2.3兩組患者膠體輸注不良反應監測：白蛋白組不良反應觀察，未出現皮疹、惡心嘔吐、肺水腫、過敏反應。血漿組輸血不良反應觀察，未出現溶血反應、急性心力衰竭和肺水腫、過敏性休克等。兩組各有5例患者出現發熱，體溫最高38.6℃，兩組發熱患者經物理降溫，體溫恢復正常。

3 討論

CLS是指因感染、應激及創傷等多種因素導致毛細血管內皮細胞損傷，血管通透性增加，使血管內液體、白蛋白等物質滲漏到組織間隙，引起全身進行性水腫，其中最常見的病因是嚴重感染。近期有關于藥物使用后出現CLS的報道[10-11]，亦有有機磷農藥中毒后致CLS的報道[7-8]，但這些報道的樣本量小，且都未對液體復蘇進行研究。本研究兩組患者在入院后均出現MAP降低、低蛋白血癥、Lac增高、血液濃縮、氧合指數的下降等，經過輸入大量膠體后，血漿白蛋白在輸注膠體后24h仍明顯降低，且兩組病例輸注膠體后24h液體平衡為正平衡，白蛋白組為正平衡(2.95±0.68)L，血漿組為正平衡(1.97±0.49)L，說明有大量液體在體內積聚，符合CLS的診斷要求，CLS發生的中位時間白蛋白組為11.4(8.1～14.8)h，血漿組為11.2(7.9～14.6)h，結果表明，ASOPP在早期即可并發CLS，其機制主要與下述因素有關：①ASOPP誘發全身炎性反應綜合征導致廣泛的毛細血管內皮損傷[12-13]；②某些毒物可以通過對膜脂質的過氧化作用、對膜蛋白的作用、使膜結構和通透性改變等機制破壞細胞膜的功能，導致細胞的損傷，產生毒性作用[14]，有機磷農藥為高脂溶性毒物，可能通過某種機制直接損傷毛細血管內皮細胞，導致毛細血管通透性增高，發生CLS[15]。ASOPP患者出現低血壓休克的其他常見原因有：急性膽堿能危象、阿托品中毒、心源性休克及過敏性休克等，本研究在選擇病例時，對上述ASOPP患者出現低血壓休克的常見原因予以鑒別及排除。

CLS目前沒有特異性治療方法，在積極祛除病因的基礎上，液體管理是治療CLS的關鍵環節，冰凍血漿和人血白蛋白均為膠體液，可用于臨床液體復蘇，每5克白蛋白保留循環內水分的能力約相當于100 ml血漿的功能，按照保留循環內水分能力相當的原則，本研究白蛋白組選擇白蛋白1 g/kg，血漿組選擇冰凍血漿20 ml/kg。冰凍血漿為血液制品，具有補充血容量、補充凝血因子、補充血漿白蛋白等作用，但其具有病原體傳播可能性、資源短缺、輸入后血漿黏滯度增加等缺點，在臨床應用中受到一定的限制，但當ASOPP并發CLS時應用是否有優勢，有待研究。有研究應用血漿置換(plasma exchange，PE)來治療ASOPP[16-17]，此種療法需要大量的血漿及血漿替代品，而本研究應用輸注冰凍血漿來治療ASOPP并發CLS患者，其研究目的和方法都與PE不同，其輸注的血漿量較PE亦明顯減少。人血白蛋白是天然膠體，具有增加血容量和維持血漿膠體滲透壓、解毒和營養供給等作用，有研究[18-19]應用白蛋白聯合連續腎臟替代療法治療CLS，結果顯示，可以有效改善CLS的臨床治療效果，但是，ASOPP并發CLS早期應用大劑量人血白蛋白進行液體復蘇報道不多，且本研究的白蛋白用法用量與上述研究不同。

本研究顯示，與同組輸注膠體前比較，兩組患者輸注膠體后24 h的MAP、下腔靜脈直徑、氧合指數、血漿白蛋白含量增高，差異有統計學意義(P<0.05)，Lac、HCT、APTT降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明，人血白蛋白和冰凍血漿輸注均能夠改善ASOPP并發CLS患者的血液動力學，改善組織灌注。其作用機理主要是補充了膠體，提高血漿的膠體滲透壓，恢復了有效循環血量，從而達到治療效果。與白蛋白組比較，血漿組輸注膠體后24 h的MAP、下腔靜脈直徑、氧合指數增高，差異有統計學意義(P<0.05)，Lac降低、HCT、APTT降低，差異有統計學意義(P<0.05)，血漿組輸注膠體后24 h的液體入量、液體平衡量及血管活性藥物用量均低于白蛋白組，差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明，冰凍血漿在改善血液動力學，改善組織灌注，減輕毛細血管滲漏，糾正凝血功能異常方面優于人血白蛋白，且可以減少24 h液體復蘇的量及血管活性藥物的用量。筆者分析其原因：①血漿中與蛋白結合的大分子物質不易滲漏到組織間隙，在維持血漿膠體滲透壓方面亦優于人血白蛋白；②血漿中含有膽堿酯酶對有機磷農藥中毒有一定的治療作用[16]；③血漿中含有大量的凝血因子，對凝血功能異常有一定糾正作用[20]。兩組的不良反應監測顯示，均未出現急性心力衰竭、肺水腫，說明ASOPP并發CLS患者早期輸注冰凍血漿20 ml/kg、人血白蛋白1 g/kg不會導致循環過負荷，因為此類患者由于CLS的存在，處于嚴重低血容量狀態；亦未出現溶血反應、過敏性休克；兩組各有5例患者出現發熱，但經物理降溫后，體溫恢復正常，結果表明，ASOPP并發CLS患者輸注人血白蛋白和冰凍血漿是相對安全的。

綜上所述，ASOPP易并發CLS，冰凍血漿在改善血液動力學、改善組織灌注、減輕毛細血管滲漏、糾正凝血功能異常等方面優于人血白蛋白，并可減少液體復蘇量及血管活性藥物用量，雖然有潛在的不良反應發生可能，但對于危及生命的ASOPP并發CLS患者，維持穩定的血液動力學，為血液凈化等治療爭取機會，仍是一種選擇。但是膠體每次輸注的量、輸注間隔時間多少更合適？尚有待研究。本研究不足之處是樣本量較小，且未能設立單用晶體液復蘇作為對照，因ASOPP并發CLS患者均伴有低蛋白血癥，具有輸注膠體的指征，無法收集到這方面的數據。