多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥物所致肝損傷患者療效研究

劉云華，笪榮峰，徐湖波，江應平，謝華平

臨床研究[1]發現，肺結核病患者在抗結核治療過程中可能會出現不同程度的藥物不良反應，其中以抗結核藥物所致的肝損傷最為常見。該疾病是指抗結核藥物或其代謝產物所引起的肝細胞毒性損傷過程，對患者危害較大[2]。目前，多采用藥物治療抗結核藥物所致肝損傷[3]，其中甘草酸二銨能夠減少體內氧自由基的產生，抑制脂質過氧化物的生成，進而可發揮肝臟保護效應[4]。多烯磷脂酰膽堿的主要活性成分為多聚乙酰卵磷脂或多聚磷脂酰膽堿二酰甘油，其化學結構與內源性卵磷脂相同，具有肝臟保護作用，是臨床常用的護肝藥物[5]。本研究觀察了多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥物所致肝損傷患者的療效及血清血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO-1)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平的變化，旨在為臨床治療抗結核藥物所致肝損傷患者提供有效的藥物，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年3月～2019年3月我院消化內科就診的肺結核患者78例，男42例，女36例；年齡35～66歲，平均年齡為(50.7±5.0)歲；體質指數(body mass index，BMI)為19～24 kg/m2，平均為(22.5±0.5)kg/m2。均符合《抗結核藥物性肝損傷診治指南》[6]的診斷標準。排除標準：由其他原因引起的肝損傷，如酒精性/非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎和自身免疫性肝病、近期有應用過免疫抑制劑治療、凝血功能異常、對本研究藥物具有過敏史、患有嚴重的血液性疾病、內分泌系統疾病、伴有惡性腫瘤、哺乳期或妊娠期婦女、精神障礙者。采用隨機數字表法將患者分為對照組39例和觀察組39例，兩組性別、年齡和病情比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核同意。

1.2 治療方法 給予兩組2HRS(E)Z/4HR化療方案進行抗結核治療，即給予異煙肼(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022350)300 mg口服，1次/d，利福平 (哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23021092)450 mg口服，1次/d，吡嗪酰胺(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字 H21022354)1500 mg口服，1次/d，乙胺丁醇 (沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022349)750 mg口服，1次/d。在對照組，給予甘草酸二銨膠囊(江蘇潤邦藥業有限公司，國藥準字H20084616)100 mg口服，2次/d，連續治療12 w；在觀察組，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊【賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010】456 mg口服，3次/d，連續治療12 w。

1.3 血清指標檢測 采用ELISA法[7]測定血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β和腫瘤壞死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)水平(美國貝克曼庫爾特有限公司)；采用放射免疫法測定血清HO-1、GSH-Px和SOD水平(武漢默沙克生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組血清肝功能指標比較 在治療結束時，觀察組血清肝功能指標均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清炎性指標比較 在治療結束時，觀察組血清TNF -α和IL-1β水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清抗氧化應激指標比較 在治療結束時，觀察組血清HO-1和SOD水平均顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

表1 兩組血清肝功能指標比較

表2 兩組血清炎性指標比較

表3 兩組血清抗氧化應激指標比較

3 討論

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染性疾病。據臨床多項研究調查顯示[8-10]，抗結核藥物所致肝損傷的發生率在2%～10%之間，尤其以吡嗪酰胺、利福平和異煙肼等抗結核藥物所致肝損傷發生率較高。在抗結核藥物所致肝損傷患者，輕癥者可見轉氨酶水平上升，重癥者甚至進一步發展成為肝衰竭、肝硬化，嚴重威脅患者生命健康[11]。因此，在抗結核治療的過程給予患者相應的護肝藥物，對減輕患者肝損傷具有十分重要的意義[12]。有關文獻[13]報道，應用甘草酸二銨可通過抗氧化途徑保護肝細胞的超微結構，促進肝細胞再生，但該藥易致患者產生水腫和頭暈等不良反應，影響治療效果。因此，本研究應用多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥物所致的肝損傷患者，進一步探討了該藥對抗結核藥物所致肝損傷患者的治療效果。

多烯磷脂酰膽堿中的活性成分為1,2-二亞酰磷脂膽堿，其能夠替換體內的內源性磷脂進入生物膜，進而作為細胞器膜和肝細胞膜的修復物質，從而有助于促進患者損傷肝細胞的自我修復[14]。此外，也有學者[15]指出，多烯磷脂酰膽堿是肝細胞膜修復保護劑的代表性藥物，該藥口服吸收后，可生成易吸收、大劑量的高能多烯磷脂酰膽堿，從而與細胞器膜、肝細胞膜結合，促進患者受損肝細胞膜的修復，提升酶活力，達到調節患者肝臟能量平衡，促進肝臟組織再生，達到保護患者肝功能的目的。本研究結果與上述研究結果相似，在治療12周后，觀察組患者血清ALT、AST 和GGT水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義，提示給予抗結核藥物所致肝損傷患者多烯磷脂酰膽堿治療可明顯提高肝功能恢復率。

近年來，炎癥反應和氧化應激損傷被認為是抗結核藥物引起肝損傷的關鍵環節，在該過程中抗結核藥物所致肝損傷患者體內多種細胞分子被激活，并參與介導抗氧化反應以及氧化應激損傷過程[16]，主要體現在抗結核藥物所致肝損傷患者發病時，其血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平呈現升高趨勢，而血清HO-1、GSH-Px和SOD水平呈低水平[17]。本研究結果發現，在治療12周后，觀察組患者血清TNF-α和IL-1β水平均顯著低于對照組，而血清HO-1和SOD水平均顯著高于對照組，差異具有統計學意義。我們認為，多烯磷脂酰膽堿具有抑制炎癥反應的作用，可減輕抗結核藥物對患者造成的肝損傷，同時也能抑制患者的肝纖維化進程，緩解患者肝內炎癥反應[18]。多烯磷脂酰膽堿能夠保護對磷脂有依賴性的酶系統，其所含有的磷脂成分具有調節抗結核藥物所致肝損傷患者體內脂質代謝，減少脂質過氧化物的產生，清除氧自由基的作用[19]，進而可減少抗氧化物質GSH-Px和SOD的消耗，升高其水平，而抗氧化物質GSH-Px和SOD水平與HO-1密切相關。HO-1是調節抗結核藥物所致肝損傷患者體內膽紅素合成代謝和血紅素分解代謝的誘導酶，在應激狀態下可作為保護性蛋白被誘導產生，且HO-1被誘導后能夠參與血紅素的代謝，產生膽綠素，進一步轉化為膽紅素[20，21]，從而保護肝細胞免受損傷。因此，多烯磷脂酰膽堿可通過升高抗結核藥物所致肝損傷患者血清HO-1、GSH-Px或SOD水平，發揮保護抗結核藥物所致肝損傷患者肝細胞的作用。多烯磷脂酰膽堿能夠通過調節膽汁酸代謝基因的表達來保護抗結核藥物所致肝損傷患者的肝細胞，有助于避免患者肝細胞受抗結核藥物的損傷，進而可促進患者受損的肝細胞的修復，避免誘發其他不良反應的發生[22]，故臨床應用的安全性較高。

綜上所述，應用多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥物所致的藥物性肝損傷患者可明顯升高患者血清HO-1和SOD水平，減輕患者氧化應激反應，并能顯著緩解肝內炎癥反應，保護肝功能，臨床應用療效顯著，且具有較好的安全性。臨床上，以肺結核為多見，肺結核的病期和嚴重程度、基礎身體狀況和聯合用藥情況，或藥品質量等問題均會影響抗結核治療的持續進行和療效。對于體質狀況比較差或營養狀況比較差的老年體弱患者，在選擇應用藥物聯合和劑量時，需綜合考慮各種因素對治療的影響，而給出科學有效的治療方案。在整個治療過程中，及時有效的監測對于早期發現肝損傷非常重要。患者的治療依從性也非常重要，一些不能按時服藥的患者將導致治療失敗和反復，從而影響最終的抗澇結果。