重視和推進對遺傳代謝性肝病的認識和研究*

白 潔，鄭素軍

遺傳代謝性肝病(Inherited metabolic liver disease，IMLD)是因基因缺陷導致代謝異常的一大類疾病。該組疾病病因復(fù)雜、種類繁多、總體發(fā)病率高。IMLD臨床表現(xiàn)多樣且不具有特異性，可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個系統(tǒng)器官。由于常規(guī)檢查方法的局限、特異性檢測方法和設(shè)施的不足、臨床醫(yī)師對該類疾病不熟悉、專業(yè)知識有限和本領(lǐng)域?qū)＜疑俚仍颍`診和延遲診斷較常見。同時，因其罕見、難以研究、了解不足，IMLD的臨床治療進展緩慢，常缺乏有效的治療藥物。連制藥公司因收益小而研發(fā)意愿低。部分疾病顯得病無所醫(yī)、醫(yī)無所藥，個別孤兒藥物價格昂貴，供應(yīng)不足。重視和推進對IMLD的認識和研究，迫在眉睫。

1 IMLD的流行現(xiàn)狀

IMLD種類繁多，保守統(tǒng)計至少有500多種，多屬于罕見病范疇。歐洲定義罕見病的患病率低于50/100,000。中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會建議，將患病率小于1/500,000或新生兒發(fā)病率小于1/10,000的疾病稱為罕見病。雖然單一IMLD患病率低，但總體發(fā)病率仍較高。例如原解放軍第302醫(yī)院(解放軍第5研究中心)對2001～2010年住院的兒童疾病進行分析顯示， 兒童非病毒性肝病以肝臟代謝相關(guān)性疾病最多(325/703，46.2%)[1,2]。個別疾病甚至較為常見，如Gilbert綜合征(GS)約占人群5%～10%[3]。分析首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院從1996年至2020年肝病住院患者，IMLD住院患者占同期總?cè)舜蔚?.6‰，并不罕見。在393例住院的IMLD患者中，病種分析顯示肝豆狀核變性和先天性高膽紅素血癥分別為223例(56.7%)和136例(34.6%)，共占比為91.3%。其他依次為血色病11例(2.8%)、遺傳性出血性毛細血管擴張癥8例(2.0%)、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)和良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)共7例(1.8%)、糖原累積病4例(1.0%)，卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(α1-antitrypsin deficiency，A1AT)、溶酶體貯積癥、囊性纖維化等其他疾病各1例(1.0%)。IMLD的發(fā)病率在種族之間也有差異，以GS為例，白種人的發(fā)病率約為2%～10%。印度、南亞、中東地區(qū)高達20%，例如伊朗GS發(fā)病率為19.1%，其中男性為25.6%，女性為12.8%。日本GS發(fā)病率約為12.5%，估計我國發(fā)病率與日本相近。此外，白種人較為常見的遺傳性血色病、α-胰蛋白酶缺乏癥、囊性纖維化，在我國則罕見。我國尚缺乏多數(shù)IMLD發(fā)病率的具體數(shù)據(jù)。

2 IMLD的分類

可以從多個角度對IMLD進行分類，比如可以根據(jù)累及的代謝物質(zhì)、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、組織學病變特征等來分類，也可以對上述多角度進行組合后分類。肝臟既可因相應(yīng)酶缺陷和代謝物堆積引起原發(fā)性肝細胞代謝障礙，也可繼發(fā)于其他器官的病變引起間接性肝細胞代謝障礙。

IMLD具體分類為：按發(fā)病年齡可細分為新生兒(<28天)、嬰幼兒(29天～1歲))、兒童(1～11歲)、青少年(12～17歲)、成人(≥18歲)，也可簡單分為兒童(<18歲)和成人。熟悉發(fā)病年齡有助于縮小診斷范圍。多數(shù)IMLD在兒童期(<18歲)發(fā)病，但隨著診治技術(shù)的發(fā)展，越來越多的IMLD兒童得以生存并長大進入成人期。此外，相同基因突變所致疾病在兒童和成人等不同時期均有可能發(fā)病，也可有不同的表型，如ABCB4基因突變可表現(xiàn)為PFIC3型、藥物性肝損傷、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積和低磷脂相關(guān)膽石癥等。按肝損傷類型分為肝細胞損傷、高膽紅素血癥、膽汁淤積和門靜脈高壓等為主型。按病理學表現(xiàn)常分為7種，可以表現(xiàn)為單獨類型，但多數(shù)合并出現(xiàn)。①基本正常肝組織包括GS、Crigler-Najjar綜合征2型、Rotor綜合征、苯丙酮尿癥、胱氨酸血癥、尿素循環(huán)障礙、氨基酸代謝障礙等；②膽汁淤積型(cholestatic)包括PFIC(BRIC)、先天性膽汁酸合成缺陷癥(CBAS)、Alagille綜合癥等；③貯積型(storage)有代謝物在肝細胞內(nèi)(如糖原累積病)或網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞內(nèi)(多數(shù)溶酶體貯積病)貯積而致病；④脂肪變性型(steatotic)有線粒體或糖代謝障礙而致病，如線粒體DNA耗竭綜合征、糖原累積癥(Ia、Ib、VI、IXa、IXb、IXc)、囊性纖維化等；⑤肝細胞型(hepatitic)可表現(xiàn)為匯管區(qū)、界面、小葉內(nèi)炎癥，例如A1AT和Wilson病；⑥肝硬化型(cirrhotic)包括酪氨酸血癥、血色病、A1AT、Wilson病、PFIC、Alagille綜合征、糖原累積病(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型)等；⑦腫瘤型(neoplastic)可出現(xiàn)局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤或肝癌，多見于可導致肝硬化的遺傳性肝病[4-6]。按物質(zhì)代謝分類分為膽紅素、糖類、氨基酸、膽汁酸、金屬離子等代謝障礙和脂肪酸氧化障礙、尿素循環(huán)障礙等。

3 IMLD的臨床表現(xiàn)及診斷思路

IMLD常起病隱匿，也可急性起病。常見的臨床表現(xiàn)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性黃疸、膽汁淤積、肝(脾)腫大、肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭等等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)是診斷IMLD的重要線索。以轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)的患者，若病毒性肝炎、脂肪性肝炎(包括酒精或非酒精性)、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎等常見病因均無法解釋時，需考慮遺傳代謝性疾病。無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)考慮肝豆狀核變性、遺傳性血色病和A1AT(亞洲人罕見)等。肝豆狀核變性也可伴有各種肝外表現(xiàn)，以神經(jīng)系統(tǒng)受累較為常見。如果肝功能異常，同時伴有明顯肝腫大和(或)低血糖，要首先考慮糖原累積病[7]。若伴有明顯的脂肪肝，需要鑒別的有肝豆狀核變性、糖原累積癥、膽固醇酯儲積癥等。以慢性黃疸為主要表現(xiàn)而轉(zhuǎn)氨酶正常的患者，首先需明確非結(jié)合膽紅素升高還是結(jié)合膽紅素升高為主。若非結(jié)合膽紅素升高為主，可根據(jù)是否存在貧血、網(wǎng)織紅細胞比例升高、乳酸脫氫酶升高、觸珠蛋白降低、膽石癥、脾腫大等，確定是否存在溶血性疾病。若溶血相關(guān)的各項指標均正常，可考慮先天性高非結(jié)合膽紅素血癥如Crigler-Najjar 綜合征和GS。若以結(jié)合膽紅素升高為主，需考慮Dubin-Johnson綜合征或Rotor綜合征[8,9]。以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的患者可伴有膽紅素升高。首先應(yīng)排除肝外梗阻，以及病毒、藥物等常見病因和自身免疫紊亂(PBC、PSC、IgG4 相關(guān)性膽管炎等)所致膽汁淤積。其次，根據(jù)GGT是否升高分為2種類型：①GGT正常。可見于PFIC3型之外的其他類型PFIC(1、2、4、5、6型)，以及膽汁酸合成缺陷。區(qū)別在于前者的膽汁酸水平升高，而后者膽汁酸正常或降低；②GGT升高。需考慮PFIC3型、Alagille綜合征、希特林蛋白缺陷(Citrin deficiency)，CLDN1缺陷或DCDC2缺陷致硬化性膽管炎等。以肝(脾)腫大為主要表現(xiàn)的患者應(yīng)考慮貯積型疾病。單純肝腫大應(yīng)考慮糖原累積病。若同時存在肝、脾腫大，需考慮溶酶體貯積病等[10-12]，其中戈謝病、B型尼曼匹克病的脾臟腫大較肝臟腫大更為顯著。應(yīng)注意，肝脾腫大需要排除血液系統(tǒng)疾病。若IMLD發(fā)展至肝硬化，或存在單純門脈高壓，也可出現(xiàn)脾腫大。

以肝硬化(伴或不伴門靜脈高壓)為突出表現(xiàn)的患者，伴隨的其他癥狀可能對診斷有提示作用，如嬰兒期出現(xiàn)肝硬化的可能為半乳糖血癥、酪氨酸血癥1 型、遺傳性果糖不耐受，伴隨癥狀有低血糖、癲癇、發(fā)育不全等特征；有肝功能異常、早期肝硬化的患者，伴有眼科、神經(jīng)等系統(tǒng)癥狀，高度提示為肝豆狀核變性；若40歲以上男性出現(xiàn)“皮膚色素沉著-糖尿病-肝硬化”，常提示血色病。此外，實驗室指標異常也有助于臨床診斷。例如，急性肝衰竭患者血清堿性磷酸酶/總膽紅素比值低，AST/ALT比值高常提示W(wǎng)ilson病所致急性肝衰竭，ALP(IU/L)/TBIL(mg/dl)<4且AST/ALT>2.2診斷的敏感性和特異性甚至高達100%。血乳酸升高提示呼吸鏈缺陷、糖異生缺陷(GSD I)、果糖1,6-二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙；膽固醇降低見于過氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙(CDG)Ia型等；膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病；甘油三酯升高可見于糖原累積癥I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 (CPT) 1 缺陷；膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝腫大，見于磷酸化酶激酶缺陷；血漿尿酸高見于GSD I和遺傳性果糖不耐受；血涂片發(fā)現(xiàn)空泡化淋巴細胞和Alder-Reilly異常白細胞，提示溶酶體貯積病；骨髓穿刺對尼曼匹克病的診斷有一定的幫助[13-15]。

總之，所有肝病以及肝膽受累的多系統(tǒng)疾病患者，除外感染、免疫、藥物和解剖異常后，應(yīng)注意排查IMLD，尤其是發(fā)病年齡早，伴生長發(fā)育遲緩、血脂異常(甘油三酯或/和膽固醇顯著升高)、明顯肝(脾)腫大的患者。應(yīng)仔細詢問患者病史、家族史，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查提供的線索，必要時行肝穿刺活組織病理學檢查、基因分子診斷，甚至進行多學科會診來明確診斷，有助于及時治療患者以改善預(yù)后。

4 挑戰(zhàn)與對策

包括IMLD在內(nèi)的罕見病對人類健康形成了重要的威脅。為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，美國國家衛(wèi)生研究所(NIH)在2003年就建立了罕見病臨床研究網(wǎng)絡(luò)(Rare Disease Clinical Research Network)。國際罕見病研究聯(lián)盟(International Rare Diseases Research Consortium，IRDiRC)于2011年成立。歐洲委員會于2017年春天建立了罕見肝病咨詢網(wǎng)(European Reference Network for Rare Liver Diseases，ERN RARE-LIVER)。這些組織對加強包括IMLD在內(nèi)的罕見病研究的國際交流和合作、促進開展相關(guān)研究和藥物開發(fā)，發(fā)揮了重要作用。在國內(nèi)方面，中華醫(yī)學會肝病學分會于2018年3月成立了IMLD協(xié)作組。2018年5月11日，我國公布了國家版第一批121種罕見病，其中IMLD高達18.2%(22/121)，這也表明部分IMLD已正式被納入國家層面的疾病防控戰(zhàn)略。

盡管如此，我們對IMLD的認識和總體研究尚處于起步階段，需要重視和加強。在臨床診斷遺傳代謝肝病方面，除了熟知疾病的臨床表現(xiàn)、建立正確的臨床思維外，還需熟練掌握生化指標、病理學、影像學、基因分子診斷等多學科知識，這對臨床醫(yī)師具體專業(yè)知識結(jié)構(gòu)和綜合臨床能力提出了更高的要求，例如只有掌握基因測序技術(shù)的原理、選擇恰當，并且對結(jié)果進行正確的解讀，才可能對變異位點的致病性做出恰當?shù)呐袛啵罱K做出正確的臨床診斷[16-18]。

在科學研究方面，目前開展單位仍多局限在少數(shù)的醫(yī)療機構(gòu)和研究所內(nèi)。絕大多數(shù)IMLD缺乏國內(nèi)流行病學數(shù)據(jù)，臨床研究多為個案報道或小樣本研究。中國人群多數(shù)疾病特異性的基因變異位點及其功能、基因型和表型間的關(guān)系尚未闡明，其自然史、臨床特征、發(fā)病機制、藥物研發(fā)的相關(guān)研究也嚴重滯后或不足。通過國際、國內(nèi)合作，建立多中心、大樣本、長期隨訪前瞻性臨床隊列和標本庫的建立，開展相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，適時推出相應(yīng)的診療指南或共識，并與科研院所、制藥企業(yè)緊密協(xié)作，加強基礎(chǔ)研究以及藥物和新療法研發(fā)，將有助于切實推進和提高我國IMLD的臨床診療和科研水平。