非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血清鐵蛋白變化及其臨床意義*

孫麗娜，顧 靜

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是慢性肝病的常見類型之一，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis， NASH)及其相關的肝硬化[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)會導致NAFLD病情惡化，加重NASH和纖維化進展，增加肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發生率[2]。鐵是人體不可或缺的一種微量礦物質元素，但過量的鐵可能刺激機體產生活性自由基，加速機體氧化應激的產生，引起血糖和脂質代謝紊亂，進而導致肝臟內脂肪進一步沉積[3]。鐵蛋白是機體儲存鐵的主要形式，可以作為判斷鐵負荷是否過量的指標。本研究檢測了NAFLD合并T2DM患者血清鐵和鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2018年12月于華東療養院體檢的NAFLD患者163例(男性113例，女性50例，年齡56.7±9.3歲)；NAFLD合并T2DM患者633例(男性559例，女性74例，年齡63.3±10.5歲)；T2DM患者163例(男性129例，女性34例，年齡51.4±13.8歲)。T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準，NAFLD診斷符合2010年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝與酒精性肝病學組修訂的診斷標準。排除標準：酒精性、血吸蟲病性和病毒性肝炎等明確病因引起的脂肪肝、惡性腫瘤和缺鐵性貧血或有應用鐵劑和急性炎癥等可能影響人體鐵負荷狀態的因素。

1.2 檢測與檢查 空腹抽取靜脈血，使用貝克曼Au5400生化分析儀測定血生化指標；使用普萊默斯Hbp210柔和層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1C)；使用貝克曼DXI800電化學發光免疫分析法測定SF；使用膠乳免疫比濁法(積水醫療)測定超敏C反應蛋白(CRP)等；使用PHILIPS-iu22超聲診斷儀行腹部檢查。

2 結果

2.1 三組血清指標比較 NAFLD合并T2DM組血清SF水平顯著高于T2DM組或NAFLD組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)，血清UA和CRP水平也顯著高于T2DM或NAFLD組(P<0.05，表2)。

表1 三組血清指標比較

表2 三組血清指標比較

2.2 二分類Logistic多元回歸分析情況 以是否合并T2DM為因變量，將男性比例、TG、UA、SF、ALT、AST、GGT和CRP作為自變量進行二分類Logistic多元回歸分析，結果顯示，血清SF和UA是NAFLD合并T2DM的獨立預測因素(P<0.05，表3)。

表3 影響NAFLD合并T2DM的二分類Logistic分析

3 討論

本研究納入NAFLD人群中T2DM患者，發現合并糖尿病者占比較高。既往研究數據顯示，NAFLD患者容易發生T2DM[4]。研究顯示，T2DM與NAFLD兩者存在共同的發病機制，包括遺傳因素、胰島素抵抗、脂肪組織功能失調、高血糖導致的糖毒性、腸道菌群改變等。本研究發現NAFLD合并T2DM組SF水平相對于單純T2DM組或單純NAFLD組明顯升高，提示鐵代謝異常可能在T2DM和NAFLD的發生發展過程中起著重要的作用。Sumida et al[5]研究發現SF可以預測NAFLD患者脂肪性肝炎。韓國一項包含了2410名健康男性的前瞻性研究也發現，基線SF水平升高是肝脂肪變性的有力預測因子[6]。可能的機制包括鐵催化的羥自由基形成使機體氧化應激水平增加，可能導致全身胰島素抵抗。胰島素抵抗通過激素敏感脂肪酶增強脂肪組織中甘油三酯的脂解作用，導致了大量游離脂肪酸在肝臟內堆積[7]，而代償性的高胰島素血癥和相對高血糖又促進肝臟的新生脂肪生成和膽固醇的合成，并通過氧化反應減少游離脂肪酸的分解代謝，從而導致了NAFLD的發生和發展[8]。此外，鐵在肝臟內的沉積加劇了氧化應激反應，后者消耗ATP、NAD和谷胱甘肽，直接損傷肝細胞內DNA、脂質和蛋白質，從而導致細胞死亡[9]。

Mateo-Gallego et al[10]發現，在家族性高脂血癥和高膽固醇血癥患者中SF水平升高。Oshaug A[11]發現高鐵儲存者血清TG水平顯著高于低鐵儲存者，其機制可能是鐵儲備過高可以影響胰島素的合成和分泌，引起糖代謝紊亂，從而影響患者的脂質代謝，導致血清TG和TC升高，而HDL-C下降[12]。SF水平升高還與CRP存在顯著的相關性，推測SF可能通過炎癥因子加重胰島素抵抗，引起糖脂、嘌呤等代謝紊亂，最終引起血糖、血脂和尿酸的升高。研究發現鐵代謝可能與NAFLD嚴重程度呈正相關，其機制考慮SF升高程度與肝臟脂肪含量相關。

本研究經二分類Logistic多元回歸分析顯示，SF和UA是NAFLD合并T2DM的獨立預測因素。目前，已有大量研究表明，肝臟中鐵的蓄積可能導致代謝失衡和肝臟損害。過量鐵沉積、炎癥信號(IL-6)或內質網應激等多種刺激可能導致鐵調素過度表達，從而導致巨噬細胞和肝細胞中鐵的滯留增加[13]。有人在前瞻性研究中證實了血清UA是NAFLD發生的獨立危險因素[14]。研究還顯示，血清UA與NAFLD之間呈線性反應效應，即血清UA每升高1 mg，會導致NAFLD發生風險增加21%[15]。高尿酸血癥可能通過加重胰島素抵抗，激活氧化應激反應和破壞NLRP3炎癥小體等機制促進了NAFLD的發生及發展[16]。

綜上所述，血清鐵蛋白的升高與NAFLD人群發生2型糖尿病存在相關性，血清鐵蛋白水平可能可以作為肝臟損傷的預測因子和潛在的治療靶點。但本研究作為一項橫斷面研究不能推斷出兩者的因果關系，且其相關病因及機制較為復雜。因此，我們需要開展更多的臨床試驗和基礎研究來進一步探究。