復方斑蝥膠囊聯合化療對直腸癌患者療效的影響及其作用機制

黃社霄，李平，常志敏，蘇連菊

濮陽市第五人民醫院1藥械科，2腫瘤科，河南 濮陽 457000

直腸癌是一種與飲食、環境、遺傳等密切相關的消化系統惡性腫瘤，初期多無特殊表現，當疾病進展到一定程度時，患者將伴有腹痛、腹瀉、血便、里急后重和大便性狀改變等癥狀；若病灶侵犯膀胱、尿道等組織，還會出現尿路刺激、會陰部疼痛等癥狀。化療是直腸癌的常用治療方案，但其療效及相關不良反應情況難以滿足臨床需求，而中醫治療直腸癌具有多靶點、多環節和安全性高等優勢。復方斑蝥膠囊是一種具有活血化瘀、攻毒蝕瘡功效的處方藥，對于非小細胞肺癌、大腸癌等腫瘤的治療效果顯著。研究顯示，細胞免疫在機體抗腫瘤免疫應答中發揮重要作用；另外，腫瘤的生長、轉移與血管新生密切相關，而血管內皮細胞 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉化生長因子-B1（transforming growth factor-B1，TGF-B1）是腫瘤血管新生的重要影響因子。本研究對復方斑蝥膠囊聯合化療治療直腸癌的效果及其對患者免疫功能、血清腫瘤標志物水平的影響進行探討，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年5月至2019年5月濮陽市第五人民醫院收治的98例晚期直腸癌患者。納入標準：①參考《結直腸癌治療指南》中關于直腸癌的診斷標準；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預計生存時間＞3個月；④卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；⑤年齡19～79歲。排除標準：①不能耐受化療；②伴有精神類或神經系統疾病；③伴有其他部位惡性腫瘤；④近4周內接受了放療或其他抗腫瘤治療；⑤伴有其他系統重大疾病。采用單盲試驗的設計，按照隨機數字表法將98例晚期直腸癌患者分為研究組和對照組，各49例。研究組采用化療+復方斑蝥膠囊治療，對照組采用化療+安慰劑治療。兩組患者的年齡、性別等基線資料比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料

1.2 治療方案

兩組患者均采用伊立替康+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOXIRI）方案進行化療，具體方法如下：第1天靜脈滴注180 mg/m伊立替康，持續1.5 h；同時靜脈滴注85 mg/m奧沙利鉑+500 ml 5%葡萄糖注射液，持續2 h；第1～2天靜脈滴注200 mg/m亞葉酸鈣+250 ml 0.9%氯化鈉注射液及400 mg/m5-氟尿嘧啶，持續2 h。以21天為一個治療周期，共治療3～6個周期。研究組在FOLFOXIRI方案的基礎上加用復方斑蝥膠囊治療：口服750 mg復方斑蝥膠囊，2次/天，持續2周。對照組在FOLFOXIRI方案的基礎上給予安慰劑治療，持續2周。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的化療效果及不良反應發生情況；收集兩組患者治療前、治療結束后2周內外周血各4 ml，以6000 r/min的速度離心15 min，離心半徑為8 cm。離心后，選用貝克曼DxFLEX流式細胞儀檢測 T 淋巴細胞[CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、自然殺傷（natural killer）細胞]水平。采用酶聯免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清VEGF水平，試劑盒由上海滬尚生物科技有限公司提供；采用放射免疫法檢測TGF-B1水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供；采用電化學發光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，試劑盒由羅氏公司提供，相應操作參考具體說明書。采用世界衛生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價標準評價化療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）；總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。采用美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版評價不良反應發生情況，不良反應分為1級（輕度）、2級（中度）、3級（嚴重，有醫學意義但是不危及生命）、4級（危及生命）、5級（死亡）；將＞1級的反應作為發生不良反應標準進行統計。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，研究組患者的總有效率為57.14%（28/49），對照組患者的總有效率為42.86%（21/49），兩組比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的 CD3、CD4、CD8、NK細胞水平和CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，研究組患者的CD3、CD4、NK細胞水平和CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組，差異均有統計學意義（

t

=3.729、3.761、3.705、2.598、2.023，

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者免疫功能指標的比較（±s）

2.3 血清VEGF、TGF- B 1、CEA、CA19- 9水平的比較

治療前，兩組患者的血清 VEGF、TGF-B1、CEA、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，研究組患者的 VEGF、TGF-B1、CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統計學意義（

t

=1.321、2.429、9.200、3.107，

P

＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者血清學指標的比較（±s）

2.4 不良反應發生情況的比較

化療過程中，研究組患者惡心嘔吐的發生率為36.73%，乏力的發生率為28.57%，分別低于對照組的59.18%、53.06%，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；兩組患者腹瀉、脫發、肝腎功能損害的發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

中醫將直腸癌歸屬于“腸蕈”“癥瘕”的范疇，其病機為稟賦不足，正氣缺損，毒邪難靖，并郁蘊于腸道而發病；或飲食不節，傷脾損胃，進而導致機體運化失司，濕毒化熱，下迫直腸而發病。因此，本病的治療要點是清熱解毒，益氣化瘀，扶正祛邪。

復方斑蝥膠囊是一種具有益氣養陰、散結消瘀、解毒蝕瘡功效的抗腫瘤藥物，主要成分為斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草等，其中，斑蝥具有破血散結、消毒蝕瘡之效；人參、黃芪、刺五加等具有補氣益津、固脈益脾之效；三棱、半枝蓮、莪術等具有行氣破血、化瘀活血、止痛消積之效；山茱萸、女貞子具有補益肝腎之效；熊膽粉具有清熱解毒、止血平肝之效；甘草具有益氣清熱、解毒止痛、調和藥性之效。諸藥配伍，可有效拮抗腫瘤。本研究中，雖然治療后，兩組患者的總有效率比較，差異無統計學意義，但研究組患者的CD3、CD4、NK細胞水平和CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組（

P

＜0.05），提示加用復方斑蝥膠囊可有效改善患者的免疫功能。現代藥理學研究表明，復方斑蝥膠囊內含有的甲斑蝥素、黃芪皂苷、人參皂苷、刺五加皂苷均具有免疫調節及抗腫瘤的作用，可增強機體巨噬細胞、NK細胞和LAK細胞的活性，進而增強患者的免疫功能。VEGF是一種高度保守的同源二聚體，是血管新生的關鍵介質；TGF-B1是細胞生長、分化及凋亡的調節因子，在成纖維細胞促血管生成的過程中，可誘導成纖維細胞表型改變，并誘導VEGF及肌動蛋白α的表達，進而誘導成纖維細胞生成血管。CEA是一種腫瘤相關抗原，在多種惡性腫瘤中呈高表達，因而被廣泛用于腫瘤的診斷中。CA19-9是一種低聚糖腫瘤相關抗原，在消化系統惡性腫瘤中的陽性率較高，因此，可有效診斷胰腺癌、直腸癌等消化系統惡性腫瘤。本研究中，研究組患者的VEGF、TGF-B1、CEA、CA19-9水平均低于對照組（

P

＜0.05），表明FOLFOXIRI方案加用復方斑蝥膠囊可有效抑制腫瘤血管新生，改善直腸癌患者的臨床癥狀。體外實驗表明，復方斑蝥膠囊內含有的甲斑蝥素可誘導腫瘤細胞凋亡，并可通過下調VEGF的表達，破壞血管內皮細胞結構并誘導其凋亡等方式抑制腫瘤血管新生。刺五加皂苷可抑制腫瘤細胞DNA合成，進而阻止腫瘤細胞分裂，加速其凋亡進程。半枝蓮黃酮類化合物A06可抑制腫瘤細胞合成VEGF等促血管生成因子，進而抑制腫瘤生長。本研究還發現，治療過程中，研究組患者惡心嘔吐的發生率為36.73%，乏力的發生率為28.57%，分別低于對照組的59.18%、53.06%（

P

＜0.05），但兩組患者腹瀉、脫發、肝腎功能損害的發生率相似，表明FOLFOXIRI方案加用復方斑蝥膠囊可在一定程度上降低患者化療相關不良反應的發生率，這與復方斑蝥膠囊對胃腸黏膜具有保護效應有關，但具體機制尚未明確，有待進一步驗證。

綜上所述，復方斑蝥膠囊是一種有效的抗腫瘤藥物，其與FOLFOXIRI化療方案的聯合應用可有效改善直腸癌患者的免疫功能、血清腫瘤標志物水平及不良反應發生情況，提示FOLFOXIRI化療方案與復方斑蝥膠囊等中藥方劑的聯合應用可能會成為直腸癌化療的改良方向。