熱放化療治療局部晚期宮頸癌的療效及安全性分析

張志臣，李?lèi)偅S磊，饒珺，丁竟成

信陽(yáng)市中心醫(yī)院婦科，河南 信陽(yáng) 464000

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科腫瘤，占生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的50%以上，研究表明，宮頸癌是全球排名第三的女性惡性腫瘤，病死率位居女性惡性腫瘤首位。臨床治療局部晚期宮頸癌較為困難，以放化療為主的綜合治療方式仍是臨床治療首選，但研究指出，單純放化療效果并不十分理想，部分患者5年生存率依然較低，認(rèn)為療效不佳的主要原因是腫瘤局部控制不理想或放化療后復(fù)發(fā)，因此如何提高局部晚期宮頸癌的局部控制率是目前臨床治療的重難點(diǎn)。熱療是繼放療、化療、免疫治療等的一種新型抗腫瘤治療方式，主要利用熱效應(yīng)升高腫瘤組織溫度，并維持一段時(shí)間，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果，且不損傷正常組織。熱療不僅能夠有效殺滅腫瘤細(xì)胞，還可以與放化療發(fā)揮增效互補(bǔ)作用，增強(qiáng)其敏感性，提高機(jī)體免疫力，減少機(jī)體不良反應(yīng)。既往相關(guān)研究顯示，熱療聯(lián)合放療能夠提高局部晚期宮頸癌的緩解率及總生存率。上述研究結(jié)果提示了放療、化療、熱療三聯(lián)模式即熱放化療治療晚期宮頸癌的臨床效果。基于此，本研究回顧性分析90例局部晚期宮頸癌患者的病歷資料，以單純放化療為對(duì)照，旨在探討熱放化療治療局部晚期宮頸癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年1月信陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡB～ⅣA期的宮頸癌；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60分；臨床資料及隨訪(fǎng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾病；免疫系統(tǒng)疾病；急性或慢性感染；精神疾病；心、肝、腦、腎等嚴(yán)重臟器功能不全或障礙；哺乳期或妊娠期婦女；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；存在其他原發(fā)性惡性腫瘤；生存時(shí)間不足3個(gè)月；無(wú)法完成隨訪(fǎng)。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入90例宮頸癌患者，按治療方式不同分為熱放化療組50例和單純放化療組40例。熱放化療組患者，年齡35～68歲，平均（52.08±9.11）歲；病理類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌38例，腺癌12例；FIGO分期：ⅡB期10例，ⅢA期16例，ⅢB期15例，ⅣA期9例。單純放化療組患者，年齡33～69歲，平均（51.92±8.79）歲；病理類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌34例，腺癌6例；FIGO分期：ⅡB期8例，ⅢA期12例，ⅢB期12例，ⅣA期8例。兩組患者年齡、病理類(lèi)型、FIGO分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

單純放化療組患者予以放療聯(lián)合化療，采用模擬定位機(jī)確定放療部位，后使用西門(mén)子primus 6 MVX線(xiàn)對(duì)患者進(jìn)行全盆腔不規(guī)則前后野等中心放療，并行直腸鉛擋，補(bǔ)充腔內(nèi)放療，盆腔前后野位置劑量為55 Gy，盆腔中央部位劑量為25 Gy；若宮旁浸潤(rùn)出現(xiàn)團(tuán)塊狀，野外照射劑量為10～15 Gy；若陰道浸潤(rùn)出現(xiàn)團(tuán)塊狀，照射劑量為32～48 Gy，每周進(jìn)行1次放療，共放療5次。同步予以化療方案，第1～3天，順鉑75 mg/m，3周為1個(gè)療程。

熱放化療組患者在單純放化療組基礎(chǔ)上予以熱療，外照射1周后進(jìn)行盆腔深部熱療，采用體外高頻熱療機(jī)，設(shè)置13.6 MHz，治療深度25 cm，治療直徑21 cm，每次1 h，每周1次，共5次，熱療后1 h內(nèi)開(kāi)始放療。采用光纖測(cè)溫儀進(jìn)行測(cè)溫，通過(guò)陰道將光纖探頭置入宮頸口，依據(jù)測(cè)溫系統(tǒng)數(shù)據(jù)及患者情況調(diào)整，使腫瘤局部溫度保持在41～42℃。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 療效依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST），以腫瘤的兩個(gè)垂直直徑乘積變化評(píng)估療效。完全緩解：CT、MRI等影像學(xué)結(jié)果未見(jiàn)腫瘤或僅觀(guān)察到條索狀影；部分緩解：影像學(xué)結(jié)果顯示腫瘤明顯縮小，腫瘤垂直直徑乘積減少≥30%；穩(wěn)定：影像學(xué)結(jié)果無(wú)明顯變化，腫瘤垂直直徑乘積減少＜30%且≥20%；進(jìn)展：影像學(xué)結(jié)果顯示有新腫瘤病灶出現(xiàn)，腫瘤垂直直徑乘積增大。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物兩組患者均于治療前后抽取外周靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min后收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.3.3 不良反應(yīng)依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～4級(jí)，比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 隨訪(fǎng)對(duì)患者進(jìn)行為期5年的隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2020年1月，每3個(gè)月進(jìn)行一次，采用門(mén)診、電話(huà)、走訪(fǎng)等形式，以CT、MRI、血常規(guī)等項(xiàng)目檢查結(jié)果結(jié)合患者主訴、臨床癥狀、影像學(xué)等綜合判斷遠(yuǎn)期療效。以患者死亡或隨訪(fǎng)截止時(shí)間為隨訪(fǎng)終點(diǎn)，比較兩組3年及5年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

熱放化療組患者的有效率為84.00%（42/50），明顯高于單純放化療組的55.00%（22/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=9.097，

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的療效

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者SCC-Ag、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者SCC-Ag、CEA水平均較治療前下降（

P

＜0.05），且熱放化療組患者SCC-Ag、CEA水平均明顯低于單純放化療組（

P

＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者≥3級(jí)白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能減退不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；熱放化療組患者≥3級(jí)消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單純放化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者≥ 3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 遠(yuǎn)期生存率的比較

熱放化療組患者3年、5年生存率分別為62.00%（31/50）、36.00%（18/50），單純放化療組患者3年、5年生存率分別為57.50%（23/40）、32.50%（13/40），兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

3 討論

宮頸癌是中年女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，隨著生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的變化，宮頸癌的發(fā)病率呈逐年上升及年輕化趨勢(shì)。晚期宮頸癌腫瘤體積大，腫瘤細(xì)胞內(nèi)部供血不足，處于缺氧狀態(tài)，對(duì)放射線(xiàn)敏感性較低，但加大劑量會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，因此同步放化療是臨床治療局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。多數(shù)研究報(bào)道指出，放化療改善Ⅰ～Ⅱ期患者療效顯著，但對(duì)于晚期宮頸癌患者，放化療難以獲得理想的局部控制率及生存率。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性Meta分析顯示，同步放化療相較于單純放療治療Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者，僅提高3%的5年生存率，因此臨床急需通過(guò)改變治療模式以提高臨床療效。

放療無(wú)法殺滅照射野之外的局部或亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，而這些病灶亦是腫瘤擴(kuò)散或復(fù)發(fā)的根本原因，同時(shí)宮頸癌對(duì)于放射線(xiàn)的敏感性還受到腫瘤病理類(lèi)型、感染等多種因素影響，因此放療對(duì)局部晚期或中晚期宮頸癌療效較差，而同步放化療相較于單純放療能顯著提高遠(yuǎn)期生存率，療效改善有限。國(guó)外一項(xiàng)相關(guān)研究提示了熱療與放化療的增效協(xié)同作用。亦有研究表明，局部熱療方案聯(lián)合順鉑化療能夠顯著改善局部晚期宮頸癌的療效及生存率，且未顯著增加不良反應(yīng)。上述大多數(shù)研究報(bào)道均是在單純放化療或化療基礎(chǔ)上聯(lián)合熱療探討療效，而直接比較熱放化療與同步放化療的文獻(xiàn)報(bào)道較為少見(jiàn)。本研究比較兩種方式對(duì)局部晚期宮頸癌患者的近遠(yuǎn)期療效及安全性。研究結(jié)果顯示，熱放化療組的有效率明顯高于單純放化療組，熱放化療相較于單純放化療治療局部晚期宮頸癌療效更佳，在傳統(tǒng)放化療基礎(chǔ)上增加熱療能夠明顯提高近期療效。體外研究表明，熱療能夠增加放療療效的1.5～5.0倍，因此其也被稱(chēng)為最具潛力的放射增敏劑，熱療聯(lián)合放療能夠有效抑制宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)，加速血流，提高組織再氧合，從而使其對(duì)放療更加敏感；除此之外，熱療還會(huì)損傷腫瘤微血管，造成腫瘤選擇性破壞，腫瘤細(xì)胞血流的減少使其在熱療中獲得更高溫度；同時(shí)熱療還能夠提高化療藥物療效。相關(guān)研究指出，SCC-Ag、CEA在宮頸癌患者中水平顯著高于正常人，其可作為病情的檢測(cè)特異性指標(biāo)。本研究選取上述兩個(gè)指標(biāo)作為血清腫瘤標(biāo)志物，研究結(jié)果表明，治療后熱放化療組患者SCC-Ag、CEA水平均明顯低于單純放化療組，說(shuō)明熱放化療較單純放化療改善血清腫瘤標(biāo)志物水平、控制腫瘤體積效果更加顯著，進(jìn)一步證實(shí)熱放化療臨床效果更優(yōu)異的結(jié)論。分析原因認(rèn)為，熱放化療治療宮頸癌可通過(guò)上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（B cell lymphoma/leukemia-2 associated X protein，BAX）表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制

p53

基因突變，以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。本研究比較兩組患者的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果顯示，熱放化療組患者3年、5年生存率與單純放化療組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），說(shuō)明熱放化療相較于單純放化療治療局部晚期宮頸癌雖能提高近期療效，但并未顯著提高遠(yuǎn)期生存率。比較兩組患者的不良反應(yīng)（≥3級(jí)）發(fā)生情況可知，兩組患者白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能減退不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但熱放化療組患者消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單純放化療組。有學(xué)者認(rèn)為，熱療能夠提高機(jī)體免疫力及抵抗力，因此不良反應(yīng)較少，既往關(guān)于宮頸癌放化療的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)等。Heijkoop等分析138例局部晚期宮頸癌患者在放療5周的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹瀉及腸痙攣發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，并在第5周達(dá)到頂峰，因此認(rèn)為腸痙攣及腹瀉是放療最重要的不良反應(yīng)。本研究中熱放化療組患者消化道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，說(shuō)明熱放化療能夠改善放化療消化道不良反應(yīng)，熱放化療提高療效的同時(shí)，亦是一種安全的治療模式。

綜上所述，相較于單純放化療，熱放化療能夠提高局部晚期宮頸癌的近期療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，并減少放化療所致的消化道不良反應(yīng)。本研究尚存在不足之處，還有待廣大學(xué)者延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，同時(shí)開(kāi)展多中心合作，探討熱放化療對(duì)患者遠(yuǎn)期生存是否具有提高作用，以得出更加精準(zhǔn)的研究結(jié)論。