利妥昔單抗聯合大劑量甲氨蝶呤在原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中的應用效果

劉登輝，孫瑩，邱立丹，王林林

1大連市中心醫院血液科，遼寧 大連 116033

2六安市中醫院血液科，安徽 六安 237000

中樞神經系統淋巴瘤約占神經系統腫瘤的1%～3%，分為原發性和繼發性兩種類型，其中8%為原發性。免疫抑制劑中樞神經系統淋巴瘤的發病率呈明顯上升趨勢，可發生于任何年齡段，40～60歲為疾病高發期，且無明顯性別差異。患者發病初期以頭痛、嘔吐為主要表現，可同時伴有性格改變、嗜睡等精神癥狀，局限性體征以肢體麻木、癱瘓失語和共濟失調為主，既可損傷患者的中樞神經系統，也可累及腦、眼等部位，嚴重威脅患者的生命安全。聯合化療是治療中樞神經系統淋巴瘤的有效措施，可緩解各項臨床癥狀，抑制原有淋巴瘤病變進一步發展。利妥昔單抗是一種針對B細胞特異性抗原CD20的單克隆抗體，被認為是很有臨床應用前景的靶向治療藥物；大劑量甲氨蝶呤可以迅速通過血腦屏障，并迅速在腦脊液及腦內組織液中達到有效濃度。在此基礎上，本研究探討利妥昔單抗聯合大劑量甲氨蝶呤在原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中的應用效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年6月至2015年6月大連市中心醫院收治的84例原發性中樞神經系統淋巴瘤患者。納入標準：經實驗室和影像學檢查確診為原發性中樞神經系統淋巴瘤；年齡≥30歲；癥狀表現與所用藥物適應證一致。排除標準：合并重要臟器嚴重病變；存在其他類型腫瘤；正在接受其他方案治療；合并認知功能障礙，無法配合完成治療。按照入院順序將84例原發性中樞神經系統淋巴瘤患者分為對照組和觀察組，每組42例。對照組中男23例，女19例；年齡32～75歲，平均（51.76±2.28）歲；臨床癥狀：頭痛14例，惡心11例，肢體感覺及運動障礙9例，性格改變5例，共濟失調3例。觀察組男21例，女 21例；年齡30～73歲，平均（51.85±2.32）歲；臨床癥狀：頭痛15例，惡心13例，肢體感覺及運動障礙8例，性格改變4例，共濟失調2例。兩組患者性別、年齡和臨床癥狀比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受大劑量甲氨蝶呤治療：甲氨蝶呤3 g/m靜脈滴注，3 h內滴注完成，1個月為1個治療周期。觀察組患者在對照組基礎上聯合使用利妥昔單抗治療，利妥昔單抗注射液375 mg/m靜脈滴注，給藥前后充分水化并堿化尿液，治療12 h后用亞葉酸鈣解毒，1個月為1個治療周期。兩組患者均接受4個周期的治療。

1.3 觀察指標和評估標準

①治療后，比較兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失，持續時間超過4周；部分緩解，病灶垂直徑乘積縮小幅度超過50%，維持時間在4周以上；病情穩定，病灶垂直徑乘積縮減不足50%，或增加不超過25%；疾病進展，病灶垂直徑乘積增加超過25%，或新病灶出現。治療總有效率=（完全緩解＋部分緩解）例數/總例數×100%。②治療前后，采用生活質量綜合評定問卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOLI-74）評估兩組患者的生活質量，包括物質生活（16～80分）、軀體功能（20～100分）、社會功能（20～100分）和心理功能（20～100分）等維度，評分越高表明生活質量越好。③比較兩組患者的不良反應發生情況，包括胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能異常和血細胞三系（包括紅細胞、白細胞、血小板）下降發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為71.43%（30/42），高于對照組患者的50.00%（21/42），差異有統計學意義（

χ

=4.042，

P

=0.044）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 生活質量的比較

治療前，兩組患者GQOLI-74量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者物質生活、軀體功能、社會功能、心理功能評分和總分均高于對照組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后GQOLI-74量表評分的比較

2.3 生存情況比較

治療后，采用電話隨訪的方式，對兩組患者進行為期3年的隨訪，隨訪截止日期為2018年6月，結果顯示，觀察組患者的生存期為（22.87±3.15）個月，長于對照組患者的（16.42±2.27）個月，差異有統計學意義（

t

=10.766，

P

=0.000）。

2.4 不良反應發生情況比較

對照組患者的不良反應總發生率為14.29%（6/42），低于觀察組患者的35.71%（15/42），差異有統計學意義（

χ

=5.142，

P

=0.023）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

原發性中樞神經系統淋巴瘤屬于高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，發病率相對較低，好發于免疫缺陷病毒感染的人群中，常表現為浸潤髓及軟腦膜等部位的彌漫性病變。原發性中樞神經系統淋巴瘤的發病機制尚未形成明確定論，可能與原位淋巴細胞惡性克隆增生和嗜中樞性淋巴細胞等因素有關，發作時以顱內高壓癥狀、神經系統癥狀、智力下降和行為異常為主要表現，嚴重影響患者的正常工作和生活質量。

甲氨蝶呤是細胞周期特異性藥物，主要通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使DNA合成障礙，進而阻礙腫瘤細胞合成，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。甲氨蝶呤主要作用于S期，對G期細胞的作用不明顯。大劑量甲氨蝶呤可通過血腦屏障，對原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療效果較好，可明顯延長患者的生存期。但過量使用甲氨蝶呤會增加不良反應發生風險，導致口腔及消化道黏膜潰瘍、胃腸道反應、骨髓抑制、肝臟損傷等，影響疾病治療效果。利妥昔單抗是一種針對B細胞特異性抗原CD20的單克隆抗體，能夠特異性結合跨膜細胞表面分化抗原，該抗原存在于前B和成熟B淋巴細胞細胞膜表面，可在超過95%的B細胞性非霍奇金淋巴瘤細胞中表達，利妥昔單抗與跨膜細胞表面分化抗原結合后，可啟動介導B細胞溶解的免疫反應，在此基礎上誘導B細胞凋亡，增加腫瘤細胞對化療的敏感性。何孜巖采用大劑量甲氨蝶呤聯合利妥昔單抗治療原發性中樞神經系統淋巴瘤，結果顯示，大劑量甲氨蝶呤聯合利妥昔單抗治療對原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療效果明顯優于大劑量甲氨蝶呤單獨應用。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，不良反應發生率高于對照組，這可能是因為聯合用藥雙管齊下，可明顯提高治療效果，但給藥量增加的同時也使不良反應發生率隨之升高。進一步結果顯示，觀察組患者的GQOLI-74量表各維度評分和總分均高于對照組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05），這可能是因為聯合用藥方案充分發揮了兩種藥物的抗腫瘤作用，可明顯緩解臨床癥狀，快速控制病情，改善預后，提高生活質量。

綜上所述，利妥昔單抗聯合大劑量甲氨蝶呤可提高原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療效果，延長生存期，有利于提高患者的生活質量，但用藥后不良反應明顯，應酌情應用。