老年肺腺癌腦轉移預后預測模型的構建

雷震 王仕強 漆新偉 龍強友 劉國棟 張燕華 羅翰生 王德全

（成都市第七人民醫院天府醫院（成都市腫瘤醫院·成都醫學院附屬腫瘤醫院·成都市癌癥防治中心）神經外科，四川 成都 610213）

肺癌是老年人臨床常見的惡性腫瘤，易發生腦轉移，導致治療失敗。傳統上將腦轉移瘤（Brain Metastasis，BM）作為單一的疾病實體進行治療，目前常用Karnofsky性能狀態評分（Karnofsky Performance Status，KPS）、年齡、原發腫瘤狀態、顱外轉移和BM數量作為預后預測因素，而對于患者原發疾病相關因素關注較少[1-2]。

目前研究表明血清標志物、表皮生長因子受體狀態（Epidermal growth factor receptor status，EGFR）、酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）等是肺癌特異性預后實驗室指標[3]，但關于血清指標對肺腺癌腦轉移患者預后預測價值方面的研究較少[4]。

在預后模型的建立過程中變量的選擇是關鍵，一般說來綜合更多因素可以更準確地擬合數據集中的模型，但過度擬合的模型反而不能準確預估患者的預后。多變量COX風險回歸是最常用的預后因素分析方法，然而在涉及多種因素或非線性效應的情況下方差較高。而隨機生存森林（Random survival forest，RSF）被認為對有刪失的生存數據更準確。基于Bootstrap數據和個體決策樹的大數據，RSF可以構建多個決策樹來預測結果，并模擬非線性效應和因素間復雜的相互作用。本研究旨在采用RSF法構建老年患者肺腺癌腦轉移預后的預測模型，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2016年12月成都市第七人民醫院接診的195例肺癌患者進行回顧性分析。納入標準：①符合《 2010中國肺癌臨床指南》[5]的相關診斷，并病理證實的肺腺癌；②經影像學等檢查證實為BM；③接受了血清CA125等實驗室檢查；④患者已獲知情同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤的患者；②不愿意配合進行相關檢測者。本研究已獲我院醫學倫理委員會審核通過。患者根據模型建立前后分為兩組，模型建立前的142例患者為A組，模型建立后入組的53例患者為B組。

1.2 方法

1.2.1 變量選擇

RSF分類器可以通過最小深度和變異重要性的因子（Variable Importance，VIMP）選擇預后因素，最小深度越小則預測能力越強；VIMP則隨著預測誤差的增加而減小。

另外Akaike信息準則（Akaike Information Criterion，AIC）用于為開發模型逐步選擇變量，AIC值較低表示質量較高且過度配合可能性較低，一致性指數（Concordance index，C-index）可用于指導開發具有較低過度擬合可能性和較高預后能力的潛在合格模型。

1.2.2 預后諾莫圖的內部和外部驗證

內部驗證用于從可能符合條件的RSF模型中選擇最佳模型，并將其與當前模型（改良RPA和肺-GPA）進行比較。除了C指數和AIC之外，還通過外包（Out-Of-Bag，OOB）誤差進行比較以估計泛化誤差。

1.3 統計學方法

采用R語言3.3.1軟件進行數據分析，軟件包包括PEC，RMS和Random Forest SRC，計量資料符合正態分布者以均數±標準差表示，不符合者以中位數表示，單因素分析行X2檢驗，以P <0.05被認為是顯著水平。

2 結果

2.1 一般情況

單變量分析結果顯示：患者特征在CA199、Cy211、CA125、早期腫瘤控制情況、顱外轉移情況、治療情況、BM和肺-GPA的不同差異均具有統計學意義（P<0.05），見表1和表2。

2.2 治療結果

所有患者中158例患者接受化療，99位患者接受了Varian 6-MV線性加速器的全腦放療。在A組和B組中，69/142和27/53例患者檢測到EGFR突變（外顯子18-21）。

在接受的TKI治療中，除單獨接受TKI治療（A組和B組分別為22/142和1/53）外，A組效果優于B組（P<0.05），見表1和表2。

2.3 生存和COX模型

截至2017年12月底，在A組和B組中，92/142和27/53例患者分別在0.5~33.4M（中位數為6.6 M）和0.6~30M（中位數為10M）內死亡。

Kaplan-Meier分析顯示：處理方式是OS的獨立性影響因素（X2= 6.474，P = 0.011），其他獨立性影響因素包括BM，TKI療法，EGFR（或EGFR-20），Cy211，Ca125和A組KPS（P<0.05）。在A組的多變量Cox回歸中，EGFR和KPS是獨立性影響因素（P<0.05）,見表3和表4。

表1 一般資料

2.4 RSF模型

在最小深度閾值（4.6023）以下的變量中，9個變量具有正的VIMP評分，并進行進一步分析，根據AIC和C指數逐步選擇變量，有三個模型（KECS，KSE125和KE125）被選出。

KECS模型（KPS，EGFR-20，Cy211和吸煙）是AIC確定模型，KE125模型（KPS，EGFR-20和CA125）是C指數較高的簡單模型，KSE125模型（KPS，吸煙，EGFR-20和CA125）是C指數最高的（77.2%）。

表2 生化資料

2.5 模型評估與驗證

模型驗證顯示：在A組中，KSE125模型的C-指數最高（77.4%），最低的OOB和AIC值（25.7%和28.6）。與其他模型相比，A組開發的KSE125模型在B組中表現良好，并且該模型具有更高的預測能力和更低的過度配合可能性，見圖1。

3 討論

本研究結果顯示：NSCLC患者的生存與多種因素相關，除了改良RPA和肺-GPA模型外，其他因素還包括基因突變和實驗室指標，但是所有因素都不能同時包含在過擬合的預后模型中。因此如何利用上述來開發具有高預測能力和低過度擬合模型成為問題[6]。過去多采用多變量Cox回歸選擇變量，但本研究在開發預后模型中回歸比RSF預測效果差。Cox模型中無統計學意義的因素例如吸煙和CA125等，可以整合到RSF模型中并提高模型的預后能力，且不增加過度擬合的可能性。更重要的是基于RSF的逐步變量選擇方法可用于開發預測模型，以更好地滿足生存預測的要求。

此外本研究結果顯示：變量選擇方法可用于開發可靠的模型。使用該方法，我們確定了3個RSF模型，這些模型均被證實具有較高的預測能力和較低的過擬合可能性。盡管所有的RSF模型可用于預測患者的預后，KSE125模型略優于其他模型。此外，整合CA125（KSE125和KE125）的模型均略優于KECS模型，并表明CA125是患者的重要預后因素。應該注意的是，如在A組肺腺癌的診斷中，更多的患者已經患有BM并呈現顱外轉移，而且A組患者中接受聯合治療的患者較少，這可能導致較低的局部控制率和較短的中位OS[7]。但是，選擇偏差并未明顯削弱B組的KSE125模型的表現。

本研究結果中KSE125模型優于其他模型其中的四個變量（KPS，吸煙，EGFR-20和CA125） 都是以前報道的肺腺癌患者的因素[8]。

表3 一般資料

然而，這并不意味著所有這四個因素在預測中都是最有力的獨立預測因子。盡管治療因素，就診時已轉移的BM和TKI治療的預測效果也很強，但它們的組合的C指數其他因素在該隊列患者中并不高。最重要的是KSE125模型的組合優于其他變量，盡管KSE125模型是在BM發病前沒有接受過TKI治療的患者開發的，它也可以應用于接受治療的患者[16]。 根據相關研究，在BM之前接受TKI治療的大多數患者中，EGFR的因子仍然在BM的Lung-molGPA模型中[9]。

另外，正如我們的結果研究結果所顯示CA125具有較好的預后能力，目前越來越多的腫瘤標記物被整合到預測模型中，但是應該充分評估模型的過擬合可能性和泛化能力，并且要有足夠的樣本量[10]。考慮到肺腺癌患者中標記物的重要性，我們將來的研究將對其預后能力進行研究。

表4 生化資料

圖1 兩組肺腺癌腦轉移模型對比