單純性肥胖癥患者外周血Obestatin、Ghrelin 與胰島素抵抗的關系

閆長虹 霍興華

（菏澤醫學專科學校，山東 菏澤 274000）

近年來，肥胖已成為全球的一種全球性的流行病。肥胖會帶來一系列健康問題如高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥、睡眠呼吸障礙等，并可引起社交障礙和抑郁癥等。肥胖的發生，主要是由于機體攝入的能量大于消耗的能量，剩余的能量以脂肪的形式在體內貯存。肥胖帶來的代謝紊亂性疾病的發病率不斷上升，因此肥胖及與其相關的代謝紊亂，成為當今的研究熱點。已有文獻證實單純肥胖癥患者存在不同程度的胰島素抵抗現象。近年發現,腦腸肽——胃生長素（Ghrelin）可以促進攝食、營養物質吸收，加速葡萄糖利用，促進脂肪形成，引起肥胖和胰島素抵抗。而另一種腦腸肽——肥胖抑制素（Obestatin）則抑制攝食、延緩胃排空，降低體重。但是目前單純肥胖癥患者外周血Obestatin、Ghrelin、Ghrelin/Obestatin（G/O）比值的改變與胰島素抵抗的關系尚缺乏深入研究。本研究擬通過檢測單純性肥胖癥患者血清Obestatin、Ghrelin、空腹胰島素以及胰島素抵抗指數（Homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）水平，以探討Obestatin、Ghrelin、G/O比值水平變化與胰島素抵抗的關系。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2018年在我院進行體檢的菏澤醫學專科學校在讀大學生50例，根據2003年《中國成人超重及肥胖癥預防控制指南》標準，其中體質指數（Body mass index，BMI）≥28 ㎏·m-2）的30例作為單純性肥胖癥組（男11例、女19例），平均年齡19.70±1.119歲。經檢查排除其他內分泌病、遺傳代謝病及中樞神經系統疾病引起的繼發性肥胖。另選擇20例同期體檢的健康大學生為正常對照組（男7例、女13例），平均年齡19.45±0.945歲。兩組間年齡、性別比例差異無統計學意義（P>0.05）。所有受試者均排除心、肺、肝、腎、胃腸道等功能異常，無各種急、慢性炎癥。檢測前一個月內無服用任何藥物史，均無糖尿病家族史。

1.2 方法

1.2.1 一般檢測

所有受試者于清晨8-9時空腹，按照指南推薦標準測量身高、體重、腰圍、臀圍，并計算BM。

1.2.2 標本采集與實驗室檢測

受試者于清晨8-9時空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用血清生化法測定空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）、血總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDLC）；采用酶聯免疫吸附測定法測定空腹血清胰島素（Fasting serum insulin，FINS），用穩態模型計算HOMA-IR=（FINS×FBG/22.5）。離心分離血漿，-80℃凍存，采用放免法（試劑盒購自Phoenix Pharmaceuticals Inc，美國）測定Obestatin和Ghrelin，計算G/O比值。

1.3 統計學方法

采用SPSS22.0軟件對所有數據進行統計分析。正態分布計量數據用均數±標準差表示，兩兩比較采用t檢驗；計數資料采用X2檢驗，相關性分析采用直線相關和多元線性回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 一般指標及血清生化指標

與正常對照組比較，單純性肥胖癥組BMI、WHR、FINS、HOMA-IR及LDLC、TC、TG均升高，HDLC明顯降低（P<0.05），見表1和表2。

2.2 血清Obestatin、Ghrelin水平及G/O比值

單純性肥胖癥患者組血清Obestatin、Ghrelin水平明顯低于正常對照組（P<0.05），G/O比值明顯高于正常對照組（P<0.05），見表3。

2.3 相關性分析

血清Obestatin、Ghrelin水平與BMI、WHR、TC、TG、LDLC、FINS和 HOMA-IR均呈負相關（P<0.01）；與HDLC呈正相關（P<0.01）。G/O比值與BMI、WHR、TC、TG、LDLC、FINS和HOMA-IR均呈正相關（P<0.01）；與HDLC呈負相關（P<0.01）。

3 討論

Ghrelin是一個含有28個氨基酸殘基的多肽，1999年Kojima[1]等在大鼠胃組織中首次分離發現，是生長激素促分泌素受體（Growth hormone secretagogue receptor，GHS-R）的內源性配體。眾多研究表明，Ghrelin具有促進生長激素分泌、促進胃腸蠕動、增強攝食、抑制胰島素分泌、減少脂肪利用、增加體重等作用[2]，另外有研究發現Ghrelin還可以改善血管內皮功能，減少心肌細胞凋亡等作用[3]。

動物實驗中直接給予小鼠外源性Ghrelin可以使其攝食量增加并導致肥胖[4]。另有研究發現給予高脂飲食的狀態下小鼠注射外源性Ghrelin，可使其血清胰島素水平明顯升高，同時血清總膽固醇水平也顯著升高[5]，這提示Ghrelin可能導致胰島素抵抗以及小鼠的脂代謝發生紊亂，從而引起肥胖。

表1 一般指標

表1 一般指標

注：與對照組相比，#P<0.01。

組別 n BMI（㎏·m-2） 腰圍（㎝）正常對照組 20 20.01±0.84 75.95±2.87單純性肥胖癥組 30 29.71±0.76# 100.27±3.47#

表2 血清生化指標

表2 血清生化指標

注：與對照組相比，#P<0.01。

組別 n TC（mmol·L-1）TG（mmol·L-1）LDLC（mmol·L-1）HDL（mmol·L-1）FBG（mmol·L-1）FINS（mU·L-1）HOMA-IR正常對照組 20 4.12±0.10 1.08±0.13 2.09±0.18 1.39±0.10 4.56±0.43 4.93±0.65 1.00±0.17單純性肥胖癥組 30 4.76±0.22# 1.88±0.27# 2.95±0.17# 1.19±0.16# 6.09±0.28# 11.18±2.37# 3.02±0.63#

表3 血清Obestatin、Ghrelin 水平及G/O 比值

表3 血清Obestatin、Ghrelin 水平及G/O 比值

注：與對照組相比 *P<0.05。

Obestatin（肥胖抑制素）是2005年Zhang等[6]在大鼠胃組織中首次分離出的一種含23個氨基酸的多肽，與Ghrelin為同一個基因編碼的多肽，由人ghrelinmRNA翻譯的preproghrelin在一系列酶作用下剪切和修飾方式得到，目前已有研究表明Obestatin可以抑制攝食飲水、抑制胃腸蠕動[7]，減輕體重，改善睡眠、促進記憶等作用。動物實驗研究發現腹腔或腦室內注射Obestatin可使小鼠攝食量減少、體重下降，胃排空時間延長、小腸收縮頻率降低[8]，與Ghrelin的作用拮抗。回顧性研究發現，糖耐量受損和非肥胖型型糖尿病者空腹血漿Obestatin濃度明顯降低，并且發現Obestatin水平與BMI和空腹胰島素水平呈負相關[9]。

研究表明Ghrelin可以引起饑餓感和促進攝食，動物實驗中給予大鼠靜脈注射Ghrelin后，大鼠的攝食明顯增多。Arvat[10]等報道正常人注射Ghrelin后會產生饑餓反應。另外，無論動物實驗還是人體研究都報道過，無論肥胖大小鼠、肥胖兒童還是成年肥胖者，血漿Ghrelin水平均降低；Kiewiet等[11]在肝臟及胰腺組織注入Ghrelin可導致胰島素濃度明顯下降, 導致糖尿病的發生。也有文獻報道肥胖患者減肥后外周血Ghrelin水平升高，胰島素敏感性也會隨之增強[12]。這就提示Ghrelin在阻止肥胖發生和產生胰島素抵抗的過程中就有重要的作用。

另有文獻[13]報道肥胖兒童外周血Obestatin水平明顯降低，單純性肥胖癥患者血中Obestatin水平較低，抑制食欲的作用減弱，從而導致食欲增加，引起肥胖；除此之外，我們還發現Obestatin與甘油三酯呈現負相關，這與文獻[14]中提到的Obestatin可以降低甘油三酯一致，單純性肥胖癥患者Obestatin水平下降，甘油三酯濃度升高，導致肥胖的發生。

已有研究提示肥胖兒童G/O比值比正常兒童要低[2]，說明G/O比值與兒童肥胖有關[15]。而Zhang等[16]發現，肥胖者G/O比值與正常人的比較并無差異。目前對于G/O比值的研究結果并不一致，每個研究的病例數都比較少，因此G/O比值的改變在肥胖發生過程中的生理學意義尚不明確， 還有待進一步研究。