抗血小板藥物個體化治療對ACS 患者急診PCI 術后發生終點事件的影響#

劉高 邱明濤 張瑤

（萍鄉市人民醫院心血管內科，江西 萍鄉 337000）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）作為一類由心肌急性缺血導致的臨床綜合征，患者多可出現呈發作性特點的胸悶、胸痛，在此基礎上可伴隨心律失常，甚至可增加心力衰竭、死亡風險，對患者生命質量造成嚴重影響，若對其進行及時治療，可顯著降低患者病死風險，減少相關并發癥的發生，從而達到改善預后的目的。目前臨床主要治療手段為經皮冠狀動脈介入（PCI）術，患者治療后因球囊擠壓病變斑塊，加之內皮下膠原多呈暴露狀態，均可引起血小板高度活化，增大血栓形成風險[1]，故臨床多應用氯吡格雷對血小板進行抑制，防止冠狀動脈閉塞的發生。而臨床實踐表明，氯吡格雷在不同基因表現的人群中呈現的藥代動力學特征存在顯著差異，當機體細胞色素P450 2C19（CYP2C19）發生基因突變后[2]，患者機體將氯吡格雷代謝轉化為活性產物的速率明顯下降，表現為氯吡格雷抵抗。有研究指出，接近一成此類患者可于PCI術后6個月內發生終點事件[3]，因CYP2C19攜帶可引起常規抗血小板治療效果下降。而這一點亦提示臨床可通過對該基因的檢測進行個體化針對性用藥，力求減少因藥物抵抗造成的不良后果，而近年來，個體化抗血小板治療基于此學說，逐漸在ACS患者治療中應用，但相關研究較少，部分單位因缺乏基因檢測手段難以實施該項研究。本次研究將在CYP2C19基因測序的基礎上對行PCI治療ACS患者實施抗血小板藥物個體化治療，現將所得成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018.10-2020.04期間與我院行PCI治療的202例ACS患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組101例和對照組101例。納入標準：①符合ACS相關診斷標準[4]；②依從性較好，可按照醫囑要求進行長時間規律服藥者；③患者年齡均在18歲以上。排除標準：①合并經肝素誘導引起的血小板缺乏癥；②6個月隨訪無法徹底進行者；③研究前3個月內已存在出血性疾病或出血傾向。

1.2 方法

對照組服用阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051，100mg*24片片劑）100mg/次，1次/d；服用硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲公司，國藥準字J20180029，75mg*7片片劑）75mg/次，1次/d。觀察組患者首先采集外周采集外周靜脈血5ml，通過對基因DNA進行分離、提取，對CYP2C19行基因型凝膠電泳與基因測序試驗，根據基因分型結果對患者氯吡格雷抵抗情況進行判定，對于基因檢測結果為（*1/*1，+）的患者采用與對照組相同的用藥方案；對基因檢測結果為（*1/*2、*1/*3，+）的患者，在對照組用藥基礎上將氯吡格雷用量加至150mg/次，1次/d；對基因檢測結果為（*2/*1、*2/*2、*2/*3，+）的患者，在對照組用藥基礎上將氯吡格雷更換為替格瑞洛片（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20193177，90mg*14片 片劑）90mg/次，2次/d。兩組藥物治療均持續6個月。

1.3 觀察指標

記錄術后6個月內兩組終點事件[心血管主要事件（猝死、血栓、再次心肌梗死、二次血運重建）、出血事件（腦出血、消化道出血、血尿、皮膚黏膜出血）]、藥物不良反應（腹痛、腹瀉、皮疹、呼吸困難）發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組性別、年齡、病史、病變血管數量均無顯著差異，見表1。

2.2 心血管主要事件發生情況比較

術后6個月內，觀察組心血管主要事件的總發生率顯著低于對照組，見表2。

2.3 出血事件發生情況比較

術后6個月內，觀察組出血事件總發生率顯著低于對照組，見表3。

2.4 藥物不良反應發生情況比較

術后6個月內，兩組腹痛、腹瀉、皮疹、呼吸困難等藥物不良反應發生情況無顯著性差異，見表4。

3 討論

ACS患者經手術治療后多存在血小板過度激活現象，其可造成諸多凝血功能相關并發癥發生風險上升，故臨床采取的對應措施將進一步針對血小板活性抑制實施，但傳統抗血小板雙聯治療對部分已廣泛運用于臨床治療[5]，但其對部分氯吡格雷抵抗患者療效甚微，為改變這一現象，急需將基因檢測指導下的個體化用藥引入臨床。

氯吡格雷與阿司匹林為臨床抗血小板常規用藥，前者可發揮拮抗二磷酸腺苷受體的作用，通過與其結合使糖蛋白、纖維蛋白結合受阻，使二磷酸腺苷導致的血小板異常聚集現象明顯減少[6]，從而對患者動脈粥樣硬化、血栓形成進行防控；后者作為抗血栓常規藥物，其對氯吡格雷并無明顯增效作用[7]。但臨床研究表明，服用氯吡格雷的患者存在多樣的藥物反應，部分患者用藥后可出現明顯的氯吡格雷抵抗[8]，使其抗血小板藥效無法充分發揮，難以有效預防心血管終點事件。

表1 兩組一般資料比較（n=101）

表2 兩組心血管主要事件發生率比較（例（%），n=101）

表3 兩組出血事件發生率比較（例（%），n=101）

表4 兩組藥物不良反應發生率比較（例（%），n=101）

臨床研究表明，氯吡格雷抵抗與出血事件、心血管不良事件發生具有明顯相關性，而在應用該藥對抗血小板活化時，5%左右患者可出現此類抵抗現象[9]。藥理研究顯示，氯吡格雷自身并無法發揮抗血小板效果，需通過CYP2C19對其產生的降解作用形成硫醇衍生物[10]，隨后方可發揮抗血小板效果。本次研究中，觀察組心血管主要事件、出血事件等終點事件總發生率較對照組明顯更低，提示對行PCI治療ACS患者實施抗血小板藥物個體化治療可有效減少其終點事件發生，猜測是因為觀察組通過行CYP2C19基因檢測有效確定患者氯吡格雷抵抗情況，并依據患者不同抵抗情況采取針對性用藥，使藥效得到更有效發揮，減少因血小板異常凝集引發的終點事件。同時，本次研究亦顯示，兩組在術后6個月隨訪期間藥物不良反應發生率無明顯差異，考慮到個體化治療中部分患者需加量服用氯吡格雷，部分患者則服用不良反應更少的替格瑞洛，故綜合來看，兩組在藥物不良反應發生率接近。

綜上所述，對ACS患者PCI術后實施抗血小板藥物個體化治療可有效預防終點事件發生，并保證用藥安全性。