羥考酮復合氟比洛芬酯對乳腺癌術后患者鎮痛效果及免疫狀況的影響

張正正 高 宏 安明昊

南京醫科大學附屬無錫人民醫院麻醉科，江蘇無錫 214000

乳腺癌主要是指乳房腺上皮細胞、導管上皮細胞等遭受致癌因子侵襲致使基因突變，引起細胞增生失控，細胞形態、功能發生變異所致的一類疾病[1]。據統計，乳腺癌的全球發病率為11.9%，位居惡性腫瘤發病的第二位，僅次于肺癌[2]。乳腺癌根治術是治療乳腺癌最有效的方式，可有效阻止疾病進展[3]。但由于乳腺癌根治術屬于創傷性手術，圍術期會不可避免地引起患者術后疼痛及應激反應，降低患者免疫功能，增加并發癥發生風險。靜脈自控鎮痛（PCIA）是臨床常用術后鎮痛方式，氟比洛芬酯、舒芬太尼、羥考酮均是臨床常用的鎮痛藥物[4]。其中舒芬太尼為芬太尼的衍生物，患者使用后可能出現依賴性，而羥考酮屬于阿片類藥物，鎮痛效果強，但具有一定成癮性[5]。現臨床有關乳腺癌術后患者鎮痛方案的選擇尚無統一觀點，本研究就此展開分析，以期為臨床乳腺癌術后鎮痛方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫科大學附屬無錫人民醫院（以下簡稱“我院”）2018 年1 月—12 月收治的80 例行乳腺癌根治術的患者。本研究已經我院醫學倫理委員會批準同意。納入標準：①符合《中國常見惡性腫瘤診斷規范》[6]中有乳腺癌的相關診斷標準；②符合手術指征者；③美國麻醉醫師協會分級[7]Ⅰ～Ⅱ級；④意識清楚，各項生命體征平穩者；⑤均為初治患者，可配合完成本次研究者；⑥手術均由同一組醫師執行；⑦患者及其家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：①合并凝血功能障礙者；②伴有心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙者；③合并自身免疫性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并全身感染性疾病者；⑥預計生存期<3 個月者。根據隨機數字表法將患者分為對照組和研究組，各40 例。兩組年齡、體重指數、臨床分期、美國麻醉醫師協會分級比較，差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 選取全憑靜脈麻醉，術前常規禁飲、禁食，麻醉0.5 h 前肌注咪達唑侖（江蘇九旭藥業有限公司，批號：20171023，規格：3 mL∶15 mg）0.05 mg/kg。入室后常規開放靜脈通路，常規心電監護。麻醉誘導：芬太尼[江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20171114，規格：1 mg（以瑞芬太尼計）]4 μg/kg，依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20170918，規格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg，順式阿曲庫銨[浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：20171205，規格：5 mg（以順阿曲庫銨計）]0.2 mg/kg，靜脈推注，誘導成功后氣管插管，呼吸比1∶1.5，呼氣末二氧化碳分壓控制在35～45 mmHg，呼吸頻率12 次/min。麻醉維持：丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，批號：20171119，規格：50 mL:500 mg）4～12 mg/（kg·h），瑞芬太尼[江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20171116，規格：2 mg（以瑞芬太尼計）]8～10 μg/（kg·h）。術畢停藥，待患者完全清醒后拔除氣管導管。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

1.2.2 術后鎮痛方法 術后均采用PCIA 方式鎮痛，鎮痛泵配置藥物及其劑量：對照組給予氟比洛芬酯注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批號：20170815，規格：5 mL∶50 mg）3 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批號：20171023，規格：按C22H30N2O2S 計5 mL∶250 μg）1.5 μg/kg；研究組則給予鹽酸羥考酮注射液（北京華素制藥股份有限公司，批號：20171208，規格：5 mg）0.15 mg/kg，氟比洛芬酯注射液3 mg/kg，鎮痛泵藥物配制方法：將上述兩組設置的藥物分別稀釋至100 mL 的0.9%氯化鈉注射液中，鎮痛泵背景劑量2 mL/h，追加劑量為3 mL，鎖定時間15 min。手術結束時給予5 mL PCIA 泵負荷劑量。

1.3 觀察指標

①記錄兩組患者術后48 h 內PCIA 泵使用情況，包括PCIA 泵總消耗量、PCIA 泵按壓次數。②于患者術后回病房即刻（T1）、術后4 h（T2）、術后12 h（T3）、術后24 h（T4）、術后48 h（T5）時間點采用視覺模擬評分[8]（VAS）對患者術后疼痛程度進行評分，其中VAS 為0～10 分，10 分表示難以忍受的疼痛，0 分表示無痛，分數越高疼痛感越強。③抽取兩組患者術前（T0）、T3、T4、T5時間點的周靜脈血3 mL，采用美國BD 公司生產的FACSCalibur 型生產的流式細胞儀檢測免疫功能指標：CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。④記錄治療期間不良反應情況。

1.4 統計學方法

所有研究數據分析均采用SPSS 25.0 統計學軟件。計數資料組間采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點免疫功能情況比較

整體分析發現：兩組時間、組間、交互作用比較差異有高度統計學意義（P ＜0.01），提示羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛治療者的免疫抑制程度更輕。兩組T0時間點CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義（P >0.05）；兩組T3、T4、T5時間點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+呈先降低后升高狀態，CD8+呈先升高后降低狀態（P <0.05）；研究組T3、T4、T5時間點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+則低于對照組（P <0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點免疫功能情況比較（）

表2 兩組患者不同時間點免疫功能情況比較（）

注：與本組T0時間點比較，aP <0.05；與本組T3時間點比較，bP <0.05；與本組T4時間點比較，cP<0.05；與對照組同時間點比較，dP<0.05

2.2 兩組患者不同時間點VAS 比較

整體分析發現：兩組時間、組間、交互作用比較差異有高度統計學意義（P ＜0.01），提示羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛效果確切。兩組T1時間點VAS 比較差異無統計學意義（P >0.05）；兩組T2～T5時VAS 均呈下降趨勢，且研究組低于對照組（P <0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時間點VAS 比較

2.3 兩組患者術后48 h 內PCIA 泵使用情況

研究組術后48 h 內PCIA 泵按壓次數、PCIA 泵總消耗量均少于對照組（P <0.05）。見表4。

表4 兩組患者術后48 h 內PCIA 泵使用情況（）

表4 兩組患者術后48 h 內PCIA 泵使用情況（）

注：PCIA：靜脈自控鎮痛

2.4 兩組患者不良反應情況比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應情況比較

3 討論

乳腺癌作為女性腫瘤發病率首位的惡性疾病之一，給女性生命健康帶來威脅的同時，還給社會帶來了沉重的經濟負擔[9]。乳腺癌根治術作為乳腺癌最有效的治療方式，可延長患者生存時間[10]。疼痛是一種主觀上不愉快的情緒感受，乳腺癌根治術作為一種有創操作，術后疼痛不可避免，而患者常常因術后難以忍受的疼痛而拒絕活動，導致術后并發癥發生風險概率增加，影響預后[11]。此外，腫瘤患者因自身疾病的特殊性，術前已處于免疫力低下狀態，若術后未能給予恰當的鎮痛，會導致免疫力進一步低下，不利于術后快速康復。目前，術后鎮痛藥物的首選依舊是阿片類藥物，舒芬太尼作為鎮痛藥物中最常見的藥物之一，其鎮痛效果確切且時間持久，但引起的不良反應也較多[12]。羥考酮是從生物堿蒂巴因中提取的半合成阿片類藥物，臨床廣泛用于治療癌性疼痛及術后急、慢性疼痛[13-14]。

本次研究結果表明，兩組患者術后不同時間點VAS 均呈下降趨勢，且研究組低于對照組，可見乳腺癌術后患者采用羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛效果確切。分析其原因，氟比洛芬酯為非甾體類抗炎藥物，具有靶向鎮痛作用，可降低機體外周環氧合酶及前列腺素合成酶活性，從而發揮鎮痛作用[15-17]。但是氟比洛芬酯單獨鎮痛作用較弱，常用于圍術期輔助鎮痛。舒芬太尼的鎮痛效價是芬太尼的9～10 倍，主要通過激動中樞阿片類μ 受體而產生鎮痛效應[18-19]。而羥考酮則具有阿片類藥物雙受體激動效應，表現為完全的μ 受體激動以及半κ 受體激動作用，與μ 受體結合能夠阻斷傷口帶來的急性疼痛，與κ 受體結合能夠發揮顯著抑制內臟性疼痛效果，從而發揮更佳的鎮痛作用[20-21]。此外，研究組術后48 h 內PCIA 泵按壓次數、PCIA 泵總消耗量均少于對照組，進一步證實羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛效果的確切性。既往研究結果顯示，抗腫瘤免疫主要是細胞免疫，以T 淋巴細胞亞群的應激反應為主[22-23]。本次研究中，兩組乳腺癌術后患者的免疫功能均有所下降，但羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛治療者的免疫抑制程度更輕。魏光武等[24]學者研究顯示，芬太尼可抑制T 淋巴細胞功能以及細胞因子的產生，且呈劑量依賴性。而羥考酮其鎮痛效果更強，降低神經末梢痛覺傳導，可減少機體應激，減弱T 淋巴細胞功能以及細胞因子產生的刺激作用[20]。另兩組患者不良反應總發生率比較差異無統計學意義，可見羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛治療用藥安全性較好。

綜上所述，乳腺癌術后患者采用羥考酮復合氟比洛芬酯鎮痛治療，效果確切，同時還可減少機體免疫抑制，減少PCIA 泵按壓次數、PCIA 泵總消耗量，且用藥安全性較好，具有一定的臨床應用價值。