運動對肥胖小鼠脂聯素及骨吸收影響的研究

（沈陽體育學院 遼寧 沈陽 110102）

前言

不平衡的飲食習慣和晝夜顛倒的生活方式，使肥胖日益成為嚴重的公共衛生問題。肥胖發病率在近些年逐漸上升。研究顯示，我們國家肥胖癥的人口數在世界排第一位，肥胖人口總數有近一個億。大多數慢性病的誘因就是肥胖引起的，肥胖對骨吸收也有一定的影響，它們之間的生理關系比較復雜。閱讀之前的相關文獻發現，骨密度的增加是可以由肥胖引起的，肥胖可以使骨折的風險下降，使骨質疏松癥的發生減少，有利于骨代謝。隨著研究的深入，肥胖并不能預防骨質疏松的發生，肥胖人群的骨折發病率要高于正常人群，雖然其骨密度高，但相對骨密度較低，依然存在較高的骨折風險。因此，肥胖與骨之間的關系仍然是值得研究的。

1、肥胖對APN及骨吸收的影響

1.1、肥胖與APN

長期能量攝入大于消耗就會導致體內脂肪含量過多的堆積，即發生肥胖。脂肪組織會分泌大量具有生物活性的蛋白，在肥胖、骨代謝等生理病理狀態中發揮重要作用。

APN是一種脂肪因子，它具有一定的保護作用。在體內，體質含量越高APN越低，相反，體質含量低APN表達高。APN被發現的時間是1995年，發現人是Scherer等，在小鼠的前脂肪細胞系的分化過程中，對它進行分離克隆發現的。人體內的APN分子量30KD。APN的關鍵部位和TNF-α相似，與膠原Ⅹ、Ⅷ、補體C1q高度同源。APN與肥胖有關，呈負相關。APN分泌來源是白色脂肪細胞，這個細胞比較容易受到肥胖的影響。有新的研究發現，APN與骨的形成吸收也有聯系。

APN發揮作用是在脂質代謝和葡萄糖代謝中，主要通過與他的兩個受體（AdipoR1/AdipoR2）。Ouchi等實驗研究發現，人AdipoR1和人AdipoR2的表達與肥胖有關，在肥胖者體內它們的表達是降低的。APN的敏感性與肥胖有關系，肥胖發生其敏感性會下降。研究得出，肥胖患者的血漿APN表達量顯著低于非肥胖者血漿APN。APN表達量與身體很多指標（BMI、腹內脂肪等）都呈負相關。有動物實驗研究報道，肥胖大鼠減輕體重后，內臟脂肪中APN mRNA表達增加，說明肥胖相關疾病與體內APN表達密切。

AMPK與APN也存在聯系。AMPK在APN對RANKL誘導的破骨細胞形成作用中，有重大作用。APN可以增加線粒體生物合成和呼吸，APN可通過 AMPK-PGC1α信號通路影響成骨細胞分化。以上研究表明，APN可激活AMPK信號通路，在成骨分化中。有文獻報道，APN促進成骨分化來增加骨量，主要是由抑制破骨細胞形成造成的。APN與骨吸收之間有著密不可分的重要的作用，由此提示APN的表達變化，可能與骨質疏松癥有關系。有關骨質疏松的研究中了解到，模型為APN基因敲除的小鼠，其骨組織中出現了一些改變，骨量丟失，骨密度降低，骨小梁減少，骨髓中脂肪增加。有離體實驗研究發現，APN對骨的影響可能有兩個方向，一方面可抑制破骨細胞形成，另一方面促進成骨細胞增殖。

在成骨細胞和破骨細胞中，APN及其受體AdipoR1均有表達，它可以影響成骨細胞與破骨細胞的活性及分化，通過不同的作用機制。APN對成骨和破骨的作用相輔相成。其對骨形成、骨吸收產生的影響可能與時間相關，同時與作用不同的位置也有關系。APN可以激活AMPK，AMPK對RANKL/RANK通路起反向調節作用，進而影響骨吸收過程，所以APN對調節骨吸收有著重要作用。肥胖狀態下，低表達的APN能否通過AMPK/RANKL/RANK影響破骨？APN可能為骨代謝相關疾病提供一種潛在的治療選擇。

1.2、肥胖與骨吸收

骨是一個持續進行成骨細胞成骨、破骨細胞溶骨的骨重建器官。骨密度是反映骨形成和骨吸收平衡狀態的重要指標，任何時期都可以說明。骨細胞數量與年齡有關系，根據年齡增長，成骨細胞的數量會減少，同時活性也隨之降低，而破骨細胞的變化恰好與成骨細胞相反。成骨細胞通過表達RANKL和骨保護素（OPG）來影響破骨細胞的數量和活性。RANKL在成骨細胞表面表達，RANKL與位于造血前提細胞表面的受體RANK結合可刺激破骨細胞分化和成熟同時影響了成骨細胞在體內發揮作用。OPG是誘導受體，它由成骨細胞分泌，OPG與RANKL結合后，可以阻止RANK的活化，破骨細胞的分化和活化也會受到影響。有文獻顯示，女性絕經后，體內RANKL的表達會上升，與破骨細胞活性增強、骨吸收增加呈正相關。肥胖可通過TNF-α和IL-6等促炎因子的增加來影響骨吸收。破骨細胞的活性可以由促炎因子調節RANKL/RANK/OPG通路來刺激。RANK與RANKL的結合會促進骨吸收。

綜上所述，高脂飲食通常會引起肥胖，肥胖對骨健康是不利的。肥胖會降低骨形成，是因為肥胖者體內脂肪細胞分化增強，進一步促進脂肪積累，成脂的分化增強，相應減少了成骨細胞分化。慢性炎癥與肥胖也有關，肥胖患者的組織中、循環血液中促炎細胞因子水平均增加，通過影響RANK/RANKL/OPG通路的受體活性，促進骨吸收。當體內骨吸收超過骨形成時，就會導致骨量減少甚至骨質疏松。

2、運動對APN及骨吸收的影響

2.1、運動與APN

運動是降低體脂的有力形式，有關運動對APN的影響，不同學者做了相關的研究。有報道顯示，體內APN在持續半小時的急性跑臺運動后，其表達會有大幅度地提高，APN在持續半小時的急性跑臺運動后恢復期則出現下降；另有動物實驗表明，實驗動物為大鼠，其在以游泳的有氧運動方式，運動9個周后，APN的水平會提高，大約提高到之前的1-2倍；在對人的研究中，研究對象為某大學的34名男性，他們是業余劃船運動員，訓練時間為8周，訓練期間監測，發現其血清APN水平與訓練前相比會有不同程度地上升。綜上所述，無論是急性運動還是持續運動，無論是以人為研究對象還是以動物為研究對象，均可以使機體APN表達增加。

2.2、運動與骨吸收

運動作為一種健康的減肥選擇，對骨骼的生長和發育有良性的影響，運動的應力刺激對骨的代謝也存在有利作用。可能是通過RANKL/RANK系統來實現的運動對骨的影響。Boreham等報道，運動方式是有規律的耐力運動，這樣的方式能夠增加骨量，而且非常明顯，骨形成增強。Philippou等研究，采用離心運動的方式，在運動結束后一段時間，檢測血中RANKL，發現其表達較運動前降低。也有研究顯示，RANKL表達會在長時間運動后會升高，破骨細胞活動增強，導致骨微損傷。不同的運動時間和程度，對骨吸收的影響也不一樣，Hind等報道顯示，長期的大強度訓練可能增強骨吸收，研究中，練習長跑的男女運動員，腰椎骨密度均比正常人低。

有運動就有能量的消耗，其中AMPK表達可能發生變化。有動物實驗研究報道，實驗對象為肥胖SD大鼠，運動方式為8周跑臺訓練，訓練結束后，會提高其心肌細胞 AMPK活性。羅琳等文章中體現，前人研究時，實驗對象為大鼠，運動方式是8周有氧運動訓練，訓練結束檢測大鼠的海馬組織，發現海馬組織中AMPK蛋白表達增加。以上實驗證明運動能增加機體AMPK的表達。

適宜的運動刺激可以使骨吸收作用減弱，可能是通過RANKL/RANK通路進行的，因為運動可以抑制RANKL的表達。同時，運動可以增加機體APN和AMPK的表達，因為APN可以上調AMPK，AMPK可以反向調節RANKL。所以，推測運動可能是通過APN-AMPK-RANKL-RANK來抑制骨吸收。

3、總結

肥胖是一個全球性的公共衛生問題，與許多代謝相關疾病密切相關，其中就包括骨質疏松癥。RANKL/RANK通路是調節骨代謝，尤其是骨吸收過程的重要信號通路，目前關于這條通路的研究主要集中在運動對去卵巢鼠或正常人群的研究，關于運動干預對于肥胖狀態下該通路的研究文獻較少，本人接下來的研究可能在這方面提供一些幫助。

APN可以激活AMPK，AMPK又能抑制RANKL的表達，對破骨過程起負向調節作用。肥胖狀態下，APN能否通過AMPK/RANKL/RANK影響破骨，運動干預對破骨的影響及與APN/AMPK/RANKL/RANK之間有怎樣的關系，值得研究。