不同劑量枸櫞酸咖啡因?qū)粑鼤和Ｔ绠a(chǎn)兒腸道菌群影響的觀察

肖建佳

(福建省泉州市安溪縣醫(yī)院新生兒科，福建 泉州 362400)

早產(chǎn)兒呼吸暫停(AOP)是早產(chǎn)兒常見病，主要為呼吸中樞系統(tǒng)發(fā)育不成熟、呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)不完善所致[1]。目前臨床上，枸椽酸咖啡因是AOP治療的首選藥物，其屬于甲基黃嘌呤類制劑，主要通過興奮呼吸中樞而發(fā)揮治療作用，但關(guān)于其最佳應(yīng)用劑量目前尚無明確規(guī)定。有研究報(bào)道[2]，部分患兒應(yīng)用枸椽酸咖啡因后并發(fā)嘔吐、腹脹等喂養(yǎng)不耐受現(xiàn)象。針對此情況，相關(guān)文獻(xiàn)指出[3]，AOP發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患兒腸道功能紊亂，再加上治療AOP的相關(guān)藥物使用也可能會(huì)打破腸道菌群平衡，進(jìn)而影響患兒預(yù)后。現(xiàn)探討不同劑量枸櫞酸咖啡因?qū)粑鼤和Ｔ绠a(chǎn)兒腸道菌群的影響，本研究選擇80例AOP患兒進(jìn)行不同劑量維持量枸椽酸咖啡因治療的分組研究，以觀察對呼吸暫停早產(chǎn)兒腸道菌群的影響，旨在保證臨床治療安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2019審(5)號]，經(jīng)患兒家長自愿簽訂知情同意書。利用隨機(jī)分組研究法對我院在2019年1月-2020年12月收治的80例呼吸暫停早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，每組早產(chǎn)兒均40人。A組進(jìn)行低劑量維持量枸櫞酸咖啡因治療，該組新生兒男性15人，女性25人，胎齡28～32周10例，32～34周15例，34+1～36+6周15例，入院日齡為(12.58±0.99)h，合并呼吸窘迫綜合征18例，腦出血I-II級3例，感染2例，宮內(nèi)窘迫3例；B組進(jìn)行高劑量維持量枸櫞酸咖啡因治療，該組新生兒男性23人，女性17人，胎齡28～32周11例，32～34周16例，34+1～36+6周13例，入院日齡為(12.89±0.82)h，合并呼吸窘迫綜合征16例，腦出血I-II級4例，感染3例，宮內(nèi)窘迫2例。兩組性別、胎齡、入院日齡、合并癥等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法

入院后按新生兒常規(guī)護(hù)理，予監(jiān)護(hù)、營養(yǎng)支持、對癥處理。

在上述治療基礎(chǔ)上，A組采用低劑量維持量枸櫞酸咖啡因(善萌，國藥準(zhǔn)字H20163401，成都苑東生物制藥股份有限公司，規(guī)格1mL∶20mg)治療，首次用藥給予20mg/kg負(fù)荷劑量+3mL 5%葡萄糖溶液混勻靜滴，持續(xù)泵入30分鐘。24小時(shí)后以5mg/kg劑量+3mL 5%葡萄糖溶液混勻維持，30min內(nèi)泵完。每24h用藥1次。

B組予以高劑量維持量枸櫞酸咖啡因(同上)治療，首次用藥給予20mg/kg負(fù)荷劑量+3mL 5%葡萄糖溶液混勻靜滴，持續(xù)泵入30分鐘。但在24小時(shí)后予以10 mg/kg劑量+3mL 5%葡萄糖溶液混勻維持，24小時(shí)用藥1次。

兩組患兒均入院24小時(shí)內(nèi)使用，連續(xù)治療直至呼吸暫停消失3天以上。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1比較兩組呼吸暫停治療總有效率

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：顯效：新生兒呼吸暫停癥狀全部消失；有效：新生兒呼吸暫停情況有所改善；無效：新生兒呼吸暫停癥狀沒有得到改善。

1.3.2比較兩組患兒治療后第1天、第3天呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度。嚴(yán)重程度分為1～4級，相應(yīng)級別記1～4分，既1～4級評分法[5]，1分：呼吸暫停發(fā)作自行恢復(fù)；2分：呼吸暫停發(fā)作時(shí)給予鼻前部氧氣刺激方可緩解；3分：呼吸暫停發(fā)作后通過足底刺激后才恢復(fù)；4分：需通過復(fù)蘇氣囊-面罩加壓給氧輔助通氣才能恢復(fù)自主呼吸。

1.3.3比較兩組患者治療第1天、第7天腸道菌群數(shù)量變化情況。收集患兒大便作為檢測樣本，采用糞便培養(yǎng)法進(jìn)行測定，將糞樣本接種到麥康凱瓊脂平板上，在溫度37℃條件下孵育24小時(shí)，測定細(xì)菌的種類并計(jì)數(shù)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用率(%)表述，予以χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表述，同一組內(nèi)前后對比予以配對樣本t檢驗(yàn)，兩組對比予以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組呼吸暫停新生兒臨床療效情況比較

A組的呼吸暫停治療總有效率95.00%，與B組總有效率97.50%比較，組間差異不明顯(P>0.05)，見表1。

表1 兩組呼吸暫停早產(chǎn)兒臨床療效情況比較[n(%)]

2.2 兩組早產(chǎn)兒治療后第1天、第3天呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度比較

治療第1天，兩組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及其嚴(yán)重程度評分比較無明顯的差異(P>0.05)。治療第3天，兩組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及其嚴(yán)重程度評分均較治療第1天顯著減輕(P<0.05)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒治療后第1天、第3天呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度比較

2.3 兩組新生兒腸道菌群變化情況比較

治療第1天，兩組腸道革蘭陽性球菌、革蘭陽性桿菌、革蘭陰性球菌、革蘭陰性桿菌計(jì)數(shù)比較無明顯的差異(P>0.05)。治療7天后，A組腸道革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌計(jì)數(shù)顯著少于B組，革蘭陰性桿菌計(jì)數(shù)顯著多于B組(P<0.05)，而革蘭陽性桿菌計(jì)數(shù)組間差異不明顯(P>0.05)，見表3。

表3 兩組新生兒腸道菌群變化情況比較株)

3 討論

早產(chǎn)兒呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為患兒呼吸停止≥20s，伴有心動(dòng)過緩(<100次/分)和發(fā)紺(指經(jīng)皮血氧飽和度≤80%)，常常伴皮膚蒼白、肌張力下降等，造成機(jī)體在缺氧的情況下可導(dǎo)致腦部、腎臟、胃腸等重要臟器血流灌注阻力變大，血流速度減慢。而機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)優(yōu)先維持腦部等重要器官血液供應(yīng)，這就使得胃腸最先受累，且受累程度最為嚴(yán)重[6]。因此，早期有效的治療早產(chǎn)兒AOP非常重要。AOP發(fā)生發(fā)展與呼吸中樞調(diào)節(jié)功能不成熟有關(guān)，在這個(gè)階段治療AOP藥物主要是黃嘌呤類藥物，最常用的是枸櫞酸咖啡因和氨茶堿。前者以其半衰期長，血藥濃度波動(dòng)小[7]，安全性高等優(yōu)點(diǎn)成為AOP治療指南中的首選藥物。

枸櫞酸咖啡因通過刺激呼吸中樞，拮抗腺苷、增加膈肌收縮，能顯著降低呼吸暫停發(fā)生頻率，其適應(yīng)癥得到臨床公認(rèn)。臨床常用枸櫞酸咖啡因負(fù)荷量20～40mg/kg，靜脈給藥(30min)，或口服給藥；維持量5～10mg/kg，每24小時(shí)1次。本研究采用負(fù)荷量20mg/kg，靜脈給藥(30min)，維持量，低劑量5mg/kg，高劑量10mg/kg，每24小時(shí)1次。本研究表明，A組的呼吸暫停治療總有效率95.00%，與B組總有效率97.50%比較差異不明顯(P>0.05)。治療第3d，兩組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及其嚴(yán)重程度評分均較治療第1d顯著減輕(P<0.05)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示低劑量與高劑量維持量枸椽酸咖啡因治療AOP的效果相當(dāng)，均能夠有效緩解患兒病情。

但需注意，新生兒的臟器功能發(fā)育尚不成熟，機(jī)體功能較弱，特別是早期腸道菌群的建立對攝食以及體格發(fā)育的穩(wěn)定狀態(tài)具有重要意義。另有研究報(bào)道[8]，無論是外源性因素還是內(nèi)源性因素，均可以打破新生兒腸道菌群平衡狀態(tài)，不利于患兒疾病恢復(fù)。因此，在AOP患兒治療過程中重視患兒腸道菌群平衡調(diào)節(jié)至關(guān)重要。張三紅[9]的研究報(bào)道，部分呼吸暫停早產(chǎn)兒應(yīng)用枸椽酸咖啡因后，會(huì)出現(xiàn)不同程度的胃腸道不良反應(yīng)，如胃潴留、腹脹、嘔吐等，其認(rèn)為這可能是枸椽酸咖啡因使用期間使機(jī)體氧耗量增加，從而影響機(jī)體重要器官的氧供，會(huì)使腸動(dòng)脈的血流速度減低，影響胃腸道功能。本研究從腸道菌群計(jì)數(shù)角度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療7天后，兩組的革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌均較治療第1d顯著升高，但A組革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌計(jì)數(shù)顯著少于B組，革蘭陰性桿菌計(jì)數(shù)顯著多于B組(P<0.05)，而革蘭陽性桿菌計(jì)數(shù)組間差異不明顯(P>0.05)，提示低劑量或高劑量的維持量枸椽酸咖啡因均可影響AOP患兒的腸道菌群，但與高劑量維持量相比，低劑量維持量枸椽酸咖啡因?qū)純耗c道菌群的計(jì)數(shù)變化影響相對更小。枸椽酸咖啡因可對迷走神經(jīng)產(chǎn)生直接作用，抑制相關(guān)神經(jīng)信號傳導(dǎo)，影響神經(jīng)信號誘導(dǎo)宿主攝取特定事物以使腸道菌群平衡，故可影響消化系統(tǒng)組織臟器及其腺體分泌，使得消化系統(tǒng)對革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌計(jì)數(shù)明顯增多，而革蘭陰性桿菌繁殖所需的營養(yǎng)吸收效率下降，使該菌群計(jì)數(shù)顯著減少[11]。與此同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)[12]，與抗菌藥物不同，枸椽酸咖啡因能夠直接殺滅腸道菌群有益菌，也可能通過影響腸道菌群植入的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)而間接性影響腸道菌群平衡。王麗曄[12]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，枸椽酸咖啡因能夠干擾實(shí)驗(yàn)大鼠腸道微生物區(qū)系建立，致使腸道菌群生長受限。而枸椽酸咖啡因?qū)純耗c道菌群的影響呈現(xiàn)劑量依賴性，使用枸椽酸咖啡因劑量越小，對腸道菌群的影響就愈低，安全性相對較高。但不容忽視的是，由于本次研究納入的樣本量相對較少，且隨訪觀察時(shí)間較短，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，而且本研究未對患兒喂養(yǎng)不耐受情況進(jìn)行分析研究，但高劑量維持量枸椽酸咖啡因的腸道菌群的影響是相對較大，需引起臨床重視。

綜上所述，枸椽酸咖啡因高劑量(10mg/kg)維持量、低劑量(5mg/kg)維持量治療早產(chǎn)兒呼吸暫停臨床效果相當(dāng)，均可以有效減少AOP發(fā)作頻率，減輕病情嚴(yán)重程度，但高劑量維持量因影響腸道血供，造成腸道缺血缺氧，影響腸道菌群建立，因此在保證療效的情況下應(yīng)該減少使用劑量，保障治療安全性。