線粒體病合并腎臟損害一例

鄧金秀 吳森超 丘昭文 郭春花 林沖云 王福珍

福建醫科大學附屬龍巖第一醫院腎內科 364000

線粒體病是由于線粒體結構和功能異常導致的一組疾病，臨床表現多樣，缺乏特異性，可累及全身多個系統，本文旨在報道1例線粒體病合并腎損傷、糖尿病的病例，以期為臨床實踐提供參考。

病例資料

患者，男，41歲，于2018年6月11日以“發現血糖高10年，納差、乏力3個月”為主訴入院，10年來不規律服用降糖藥物和胰島素，未控制飲食，糖化血紅蛋白波動于10%～13%；1年前始出現血肌酐逐漸升高(2017年4月30日血肌酐72.9 μmol/L)。2018年7月10日因上腹悶痛就診我院，查腹部CT提示十二指腸球部前壁穿孔，并轉外科行修補手術。2018年8月14日因肢體不自主抖動、乏力再次就診我院。既往史：有多次腦梗死病史。家族史：其哥哥、姐姐、媽媽、舅舅、姨均有糖尿病病史，2個舅舅有肺惡性腫瘤病史。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏91次/min，呼吸20次/min，血壓161/101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；身高160 cm，體重45 kg，體重指數17.57 kg/m2；神志清楚，慢性病面容，色澤晦暗，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及雜音；腹部平坦，全腹部無壓痛、反跳痛，四肢肌力、肌張力正常。

血常規：白細胞計數5.51×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板305×109/L。糞常規未見異常。尿常規+沉渣：潛血++，蛋白質+，紅細胞計數94.90/μL。血生化：血清鐵5.90 μmol/L，總鐵結合力44.27 μmol/L，血鉀5.95 mmol/L，血糖6.76 mmol/L，血肌酐243 μmol/L，血尿酸516 μmol/L，低密度脂蛋白3.44 mmol/L。免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)三項+C3+C4檢查：正常。動態紅細胞沉降率40 mm/h。抗中性粒細胞胞質抗體：陰性(-)。E12+抗核抗體+ds檢查：陰性(-)。抗心磷脂抗體3.35 RU/mL。抗人球蛋白試驗：弱陽性(±)；介入陰性。24 h尿蛋白定量1319.05 mg，24 h尿量1.55 L。B型鈉尿肽前體249 ng/L，肌鈣蛋白I 0.004 μg/L。糖化血紅蛋白10.9%。

頭顱+頸部計算機體層血管成像：(1)左側腦室前角旁及額葉腦梗塞；(2)左頸內動脈起始部以下變細，終末端不全閉塞可能；(3)左大腦中動脈血管硬化改變；(4)顱內動脈未見動脈瘤或畸形；(5)左甲狀腺下葉低密度小結節；(6)右上頜竇少量炎癥。頸部斑塊+頸部對比增強磁共振血管成像：(1)左側大腦中動脈及左側大腦前動脈A1段血流信號較差，顯影淺淡，管腔變細，管壁不規則增厚，分支稀少；(2)顱腦及頸部血管硬化表現；(3)鼻咽后壁腫脹，咽囊囊腫；(4)左側中下鼻甲肥厚，副鼻竇炎癥。胸部螺旋CT平掃：(1)雙肺下葉少量炎癥；(2)左側部分肋骨骨折，骨痂生長；(3)右側鎖骨骨皮質膨隆、扭曲。男性泌尿系加殘余尿量測定(彩色多普勒超聲)：(1)雙腎實質回聲增強；(2)膀胱壁增厚、毛糙；(3)前列腺未見明顯異常。心電圖：(1)竇性心律；(2)T波改變。肌電圖：左側腓神經神經肌肉復合電位波幅較右側下降34%。電測聽：高頻區聽力下降(圖1)。

圖1 患者電測聽結果

骨髓常規：增生性貧血的形態學改變。骨髓活檢(髂后)：鏡下見骨小梁、脂肪及造血細胞，骨髓增生活躍，可見造血三系，粒系增生，各階段大致正常；紅系增生，以中晚階段為主；可見巨核細胞。外周血線粒體DNA：A3243G-C突變。

雙眼眼底檢查：視盤色淡紅，邊界清，黃斑暗淡，視網膜見散在出血點及斑，視網膜平伏(雙眼糖尿病性視網膜病變)。

腎穿刺活檢：10個腎小球，未見腎小球球性硬化及節段性硬化；腎小球系膜細胞和基質中度增生，以系膜基質增生更為明顯，部分毛細血管腔狹窄，未見毛細血管攀血管瘤樣擴張，少數腎小球系膜區呈結節狀改變，但無明顯K-W結節形成，基底膜增厚，但未見釘突樣結構，上皮下和內皮下未見嗜復紅蛋白沉積，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成，部分腎小球囊周可見纖維化；腎小管上皮顆粒及空泡變性，可見少量蛋白管型，多灶狀及片狀萎縮(萎縮面積約60%)，腎間質多灶狀及片狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。(圖2)

圖2 患者腎穿刺活檢病理圖 2A.腎小球內細胞數目增多(HE，400×)；2B.球囊周纖維化的腎小球(PAS，200×)；2C.基底膜明顯增厚，但未見釘突樣建構(PASM，400×)；2D.腎小球內無明顯嗜復紅蛋白沉積(Masson，400×)

免疫熒光：腎小球數5個，IgG陰性，IgM陰性，IgA陰性，補體C3陰性，補體C1q陰性。

免疫組化：CD3示腎間質灶狀淋巴細胞陽性，CD20示腎間質小灶狀淋巴細胞陽性，CD38示腎間質少量細胞陽性，CD68示腎間質個別細胞陽性，MPO示腎間質少數細胞陽性。(圖3)

圖3 患者腎組織免疫組化染色圖 3A.CD3示腎間質灶狀淋巴細胞陽性；3B.CD20示腎間質小灶狀淋巴細胞陽性

電鏡：腎小球毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內可見紅細胞聚集，無明顯內皮細胞增生，部分毛細血管襻受壓，腎小囊壁層增厚、分層、壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜均質增厚，厚度達850 nm，壁層上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合；系膜細胞和基質增生，未見電子致密物沉積；部分腎小管萎縮，部分腎小管上皮細胞內有較多變性、變形的線粒體；腎間質膠原纖維增生伴淋巴、單個核細胞浸潤，腎間質毛細血管腔內見紅細胞聚集，小動脈管壁增厚。(圖4)

圖4 患者腎組織電鏡圖(3000×) 4A.腎小球基底膜增厚，足突彌漫融合；4B.腎小球上皮細胞內線粒體腫脹、變形、畸形

討 論

線粒體病是由于線粒體結構和功能異常導致的一組代謝性疾病。線粒體病幾乎可影響全身各個器官，臨床表現多樣，常累及中樞神經系統、骨骼肌、心臟、內分泌腺、腎臟等需氧量較高的器官，典型臨床表現為多系統受累。骨骼肌常表現為肌病、肌張力減退和運動能力減弱；中樞神經系統呼吸暫停、低張性麻痹、嗜睡、運動神經元病、共濟失調、卒中樣發作、偏癱、痙攣、癲癇、癡呆、腦白質營養不良、肌陣攣、皮質盲、偏頭痛、多發性神經病(感染或運動)及神經源性膀胱等。感音性耳聾和心臟疾病發生率也很高，內分泌異常引起糖尿病、甲狀旁腺功能減退、低腎素低醛固酮血癥和生長激素不足等。消化系統功能受損出現肝功能異常、腸動力紊亂(嘔吐、腹瀉和假性腸梗阻)和吸收不良。血液系統損害表現為鐵粒幼細胞貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。眼部癥狀包括進行性外眼肌麻痹、眼肌麻痹、視網膜色素變性、上瞼下垂、白內障、視神經萎縮及失明[1-2]。

線粒體病的診斷應注意，當患者具有以下臨床特征時應考慮線粒病[3]：(1)不明原因的多個需氧器官受累，如糖尿病、神經-肌肉病變、肥厚性心肌病和腎臟損害(腎病綜合征、Fanconi綜合征等)；(2)具母系遺傳性家族性糖尿病；(3)伴感音性耳聾的糖尿病。檢測線粒體DNA突變或檢測基因缺失是診斷線粒體病的金標準。肌肉組織易獲取，因而骨骼肌受累患者可行肌肉活檢明確診斷，在肌纖維中可見破碎紅纖維[4-5]。線粒體DNA點突變最常見的是線粒體基因A3243G突變，該突變可導致線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和中風樣發作，亦可引起糖尿病、腎功能衰竭及耳聾[6]。本病例的臨床表現為乏力和運動不耐受、糖尿病、腦梗塞、腎功能衰竭、貧血、聽力下降等多系統受損的臨床表現，家族中有糖尿病家族史，通過外周血白細胞線粒體DNA檢測提示A3243G突變，故診斷為線粒體病。

謝紅浪等[2]總結了既往報道的24例線粒體DNA A3243G突變的線粒體病，其中19例行腎組織活檢，病理改變包括：14例光鏡表現為局灶節段性腎小球硬化；電鏡下部分病例可見腎小球足細胞胞質內異常線粒體的蓄積(包括線粒體形態、大小及線粒體嵴的改變)；在系膜細胞及內皮細胞中未見類似改變；3例表現為與局灶節段性腎小球硬化不相關的非特異性慢性小管間質改變。Emma等[7]指出，線粒體病腎臟受累者僅少數患者的腎足細胞或(和)腎小管上皮細胞中可見異常線粒體蓄積，多數患者并未觀察到類似改變。張愛華等[8]指出腎臟受累只是線粒體細胞病多系統病變的一部分，主要表現為局灶性節段性腎小球硬化，腎小管功能障礙和囊性腎病。相比中樞神經系統、骨骼肌系統、內分泌系統，對線粒體腎損害了解較少，該患者臨床線粒體病診斷明確，糖尿病病史長，平素血糖控制欠佳，腎組織活檢病理提示中度系膜增生性糖尿病腎病(IIb)伴中重度慢性腎小管間質損傷，電鏡下可見腎小管上皮細胞內有較多變性、變形線粒體，且雙眼眼底提示糖尿病性視網膜病變，該例患者腎小球未見節段硬化改變，但腎小管見中重度慢性腎小管間質損傷改變，目前腎功能衰竭考慮糖尿病腎病合并線粒體病腎損害；線粒體病導致糖尿病，長時間的糖尿病且未規律控制繼而導致糖尿病腎病；腎臟是血液供應豐富的需氧器官，線粒體病影響腎臟的能量代謝，加重糖尿病腎病進展，形成惡性循環，最終加速腎功能惡化的步伐。

本病例不足之處為未做全面的家系外周血線粒體DNA檢測，部分檢查資料缺失。線粒體病幾乎可影響全身各個器官，臨床表現多樣，臨床醫師應加強對此類疾病的認識。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突