改良藥物機械除栓在維持性血液透析患者人工血管內瘺血栓治療中的應用

張麗紅 詹申 肖光輝 王玉柱 劉文虎

1北京市海淀醫院(北京大學第三醫院海淀院區)腎內科 100080；2首都醫科大學附屬友誼醫院腎內科，北京 100050

血管通路是維持性血液透析患者的生命線，人工血管內瘺(prosthetic arteriovenous access，PAVA)是重要的血管通路形式，但其并發癥多且預期壽命短，其中血栓形成是其失功的主要原因。近年來腔內治療因微創、節約血管資源、可重復倍受青睞，方法包括藥物機械溶栓、機械取栓等[1-4]。但傳統腔內治療借助放射介入技術，藥物機械除栓存在耗時長、出血風險高、價格昂貴等弊端[3]，我們臨床實踐改良藥物機械除栓的方法旨在不降低臨床效果的前提下減少溶栓藥物劑量、縮短操作時間、降低治療費用，本研究旨在評估改良藥物機械除栓的有效性及安全性。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2018年8月1日至2019年9月30日因PAVA血栓形成在北京市海淀醫院行腔內治療的患者。入組標準：年齡在18～90歲之間；PAVA為永久性透析通路；PAVA為袢型；PAVA全程血栓形成診斷明確且自診斷至手術時間≤7 d。排除標準：PAVA術后1個月內發生血栓者；人工血管存在或高度可疑感染；心臟結構存在右向左分流；彩色多普勒超聲提示人工血管靜脈流出道完全閉塞且管腔結構消失；彩色多普勒超聲提示人工血管血栓延續至鎖骨下靜脈；臨床可疑中心靜脈狹窄者；嚴重肝病或凝血功能障礙；近2周內有其他部位活動性出血者。最終納入105例患者，本研究經北京市海淀醫院醫院倫理委員會批準(倫理批件編號：2020005)。

二、研究方法

本研究為前瞻性研究，將符合納入標準患者依次納入研究。收集患者基線數據(手術前)、手術信息及術后通暢情況。

患者基線資料包括年齡、性別、原發病、透析齡、化驗檢查血小板(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、尿素(Urea)、血鈣、血磷、白蛋白(albumin，ALB)、膽固醇(cholesterol，Chol)，尿素清除指數(urea clearance index，Kt/V)；通路信息：位置、吻合血管、人工血管類型(是否即穿型)、內瘺齡、血栓形成時間等；手術信息：是否合并狹窄、成功與否、血流開通時間、總手術時間、術中并發癥等。

所有患者均由具備5年以上相關手術經驗術者進行手術。

手術步驟：常規消毒鋪巾，B型超聲可見PAVA全程血栓形成(圖1)，超聲實時引導下于靠近靜脈吻合口置入5F或6F導管鞘(泰爾茂，日本)并開放導管鞘閥(圖2)，經導管鞘置入超滑導絲及4F或5.5F 福格蒂雙腔取血栓導管(英國Edwards)，將動脈側血栓頭拉回人工血管腔內約5 cm(圖3)，關閉導管鞘閥，經福格蒂雙腔取栓導管以肝素尿激酶生理鹽水溶液2 mL(含肝素20 mg，尿激酶25萬U)邊注射邊回撤將尿激酶溶液注入血栓體內進行溶栓直至導管鞘穿刺處(圖4)，經導管鞘置入超滑導絲及球囊擴張導管(直徑5～7 mm)，擠壓管腔內血栓同時糾正管腔狹窄(圖5)，全程首尾相疊加進行直至導管鞘入口；此后在靜脈穿刺區近U型袢部位置入導管鞘，并經導管鞘置入超滑導絲及球囊擴張導管對靜脈側人工血管血栓及吻合靜脈血栓進行碎栓處理，超聲復查PAVA全程及流出道，必要時重復對相關部位行球囊血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)治療。荷包縫合穿刺點。若術中再次新鮮血栓形成可再次給予肝素尿激酶生理鹽水溶液(濃度同前)。

圖2 超聲實時引導下置入導管鞘并開放導管鞘閥 2A.超聲實時引導下于靠近靜脈吻合口置入6F導管鞘；2B.開放導管鞘側臂三通閥門

圖3 經導管鞘將動脈側血栓頭拉回人工血管腔內 3A.經導管鞘置入4F福格蒂雙腔取血栓導管，經導絲引導通過動脈側血栓頭；3B.將血栓頭拉回人工血管腔內約5 cm

圖4 經福格蒂雙腔取栓導管以肝素尿激酶生理鹽水溶液2 mL(含肝素20 mg，尿激酶25萬U)邊注射邊回撤將尿激酶溶液注入血栓體內進行溶栓直至導管鞘穿刺處

圖5 經導管鞘置入超滑導絲及球囊擴張導管，擠壓管腔內血栓同時糾正管腔狹窄

三、術后隨訪

術后第30 d，此后每60 d電話及門診隨訪1次，共隨訪180 d。按術后180 d時通路原發輔助通暢與否分為通暢組、非通暢組。了解影響原發輔助通暢的因素。

注：肱動脈通暢，PAVA全程血栓形成，近靜脈吻合口約4 cm回流靜脈血栓形成。圖1 超聲B模式掃查人工血管動靜脈內瘺全流程

隨訪期間再干預指征：(1)狹窄再干預指征(參照中國血液透析血管通路專家共識第2版)行PTA治療[5]；(2)血栓再次形成。

四、相關定義

1.血流開通時間 自穿刺針穿刺血管開始至靜脈吻合口可觸及震顫所經歷的時間。

2.總手術時間 自穿刺針穿刺血管開始至荷包縫合穿刺點完畢所經歷的時間。

3.技術成功[6]術后PAVA可觸及震顫、聞及雜音，復查超聲血流通暢。

4.臨床成功 技術成功基礎上，順利進行至少1次血液透析，透析時間4 h。

5.術后原發通暢率 隨訪期內不出現任何通路干預事件仍保持通暢的PAVA/所有PAVA。

6.術后原發輔助通暢率 隨訪期間通路經或不經PTA仍保持通暢PAVA/所有PAVA。

五、統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用Mean±SD表示，組間比較選擇成組t檢驗；非正態分布的數據采用M(Q1/4、Q3/4)表示；計數資料采用例數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier生存分析法統計通暢率。用Cox比例風險模型進行多因素分析評價影響術后通路原發通暢的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者一般資料

105例患者共進行146例次取栓治療，其中男36例，女69例，年齡(59.62±13.59)歲，透析齡(39.55±27.89)個月，內瘺齡(26.50±11.82)個月；內瘺部位在左前臂的占82.88%(121/146)，在右前臂的占17.12%(25/146)；吻合血管在頭靜脈的占63.01%(92/146)，在貴要靜脈的占30.82%(45/146)，在肱靜脈的占6.16%(9/146)；原發病中糖尿病占36.3%(53/146)，高血壓占19.86%(23/146)，慢性腎小球腎炎占23.29%(34/146)，多囊腎占6.16%(9/146)，其他占18.49%(27/146)。

二、手術情況

血流開通時間(16.75±4.28)min，總手術時間(66.65±10.08)min。 術中平均尿激酶用量(27.91±8.05)萬U。技術成功率97.94%(143/146)，臨床成功率97.26%(142/146)。除栓成功后瘺體搏動明顯，進一步數字減影血管造影檢查發現合并中心靜脈狹窄3例。總并發癥發生率為6.85%(10/146)，包括血管破裂4.11%(6/146)，采用腔內球囊加壓同時外部加壓后控制；血腫2.05%(3/146)，局部冰敷24 h內消失；假性動脈瘤0.68%(1/146)，隨訪180 d無增大趨勢。無癥狀性肺栓塞和動脈栓塞病例。

三、術后通暢情況

隨訪180 d，失訪0例，死亡6例，PAVA感染取出3例。

取栓干預后30 d、90 d、180 d原發通暢率分別為91.55%(130/142)、70.42%(100/142)、42.95%(61/142)；原發輔助通暢率分別為93.66%(133/142)，82.39%(117/142)，59.15%(84/142)。(圖6)

圖6 患者術后180 d原發通暢率及原發輔助通暢率的變化曲線

四、干預后通暢時間的影響因素分析

1.影響干預后180 d原發通暢相關因素分析 干預后180 d通暢組與非通暢組的膽固醇、白蛋白、血管類型、是否合并狹窄等差異有統計學意義(均P<0.05，表1)

表1 干預后180 d原發輔助通暢組與非通暢組各項指標比較

2.影響PAVA干預后通暢時間的Cox回歸分析 將透析齡、高膽固醇血癥、白蛋白、人工血管類型、≥50% 狹窄納入多因素Cox回歸分析，結果顯示高膽固醇血癥、人工血管類型、合并狹窄是影響PAVA干預后通暢的危險因素(均P<0.05，表2)。

表2 影響PAVA干預后通暢時間的單因素及多因素Cox回歸分析結果

討 論

PAVA血栓形成常繼發于內瘺狹窄，處理需要去除血栓和糾正狹窄，方法包括溶栓、外科手術取栓加狹窄修復，腔內除栓加PTA治療[7]。溶栓可以較快去除血栓，顯露瘺管及流出道通暢情況，早期溶栓采用系統給藥，溶栓藥物劑量大，全身不良反應如出血風險高，1989年Roberts報道脈沖藥物機械除栓(pulsed-spray pharmacomechanical thrombolysis，PMT)技術[4]，該技術在放射介入引導下，以腔內方式，采用交叉鞘作為入路，將尿激酶通過兩根多側孔導管高壓脈沖方式注入血栓內，首劑25萬U，再持續給藥。高壓脈沖注射一方面對血栓有機械作用，另一方面可使尿激酶與血栓充分接觸更好發揮溶栓作用，此后采用球囊擴張擠壓殘余血栓并擴張狹窄部位，由于血栓頭成分主要為血小板，溶栓效果欠佳，因此仍需應用福格蒂取栓導管將其拉回PAVA內恢復血流，該方法成功率為73%～95%[4，8-9]，成為目前廣泛應用的治療方法，其主要缺點是操作耗時較長，且溶栓藥物劑量25萬U～100萬U，用量仍較大。因此機械裝置如AngioJet等陸續用于PAVA血栓治療，盡管大大提高了安全性及有效性，但花費昂貴[1]。

本研究中改良PMT，仍采用腔內技術，但做出以下改進：(1)以福格蒂球囊代替多側孔溶栓導管，邊回撤邊給予尿激酶，隨后即刻應用非順應性球囊機械擠壓碎栓同時促進尿激酶與血栓充分接觸加速溶栓。(2)傳統PMT技術通常先開通人工血管靜脈側血流以防肺栓塞發生，但該方法在高壓脈沖過程中可導致動脈栓塞發生。改良PMT第一步為經開放的靜脈側導管鞘應用福格蒂取栓導管進入PAVA，將動脈血栓頭向PAVA內拖曳5 cm以此先開通PAVA動脈側血流，并為隨后非順應性球囊擠壓碎栓留出足夠的安全距離，避免動脈栓塞。眾所周知，尿激酶作用于內源性纖維蛋白溶解系統，催化裂解纖溶酶原成為纖溶酶，纖溶酶一方面降解纖維蛋白凝塊起到溶栓作用，另一方面降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ起到預防新鮮血栓形成的作用，因此當有新鮮血液時尿激酶起效更快。改良方法先開通動脈側血流即刻有新鮮血液補充纖溶酶原促使溶栓加速，進而非順應性球囊擠壓碎栓的機械作用同時增加血栓與尿激酶接觸面，兩者共同作用縮短血流恢復時間，也有效減少了總的操作時間。因為手術全程可以隨時確認PAVA內沒有大塊血栓，隨后才充分開通血栓病變下游，從而避免除栓過程中大的栓子脫落引起癥狀性肺栓塞。(3)PAVA血栓與自體動靜脈內瘺血栓不同，尤其PAVA腔內血栓較少機化，因此非順應性球囊的機械碎栓效果良好，從而減少了尿激酶總用量。此外使用較長(8 cm)非順應性球囊首尾重疊加壓碎栓，很快能使得人工血管全程血栓壓碎，對縮短總操作時間也起一定作用。(4)超聲引導代替X線引導，除擺脫設備、場地限制，避免X線輻射傷害及造影劑潛在地對殘余腎功能的損害、過敏反應外，還避免了數字減影血管造影因二維影像限制可能導致基底較窄的漂浮血栓、位于矢狀面的附壁血栓、偏心狹窄的漏診，有助于更徹底清除血栓，消除狹窄；同時因實時看到血栓頭，操作過程中可更好避免動脈栓塞；可以顯示血管結構并多個切面進行觀察，對于一些復雜病變，可以準確觀察到導絲位于血管腔內、內膜下或血管腔外；可以采用彩色多普勒血流圖、多普勒血流速及血流量測定多方面評估血流開通情況；實時引導穿刺入路建立明顯提高一針穿刺成功率，且操作結束后可以確認荷包或“8”字縫合穿刺點的效果，避免相關并發癥如血腫等出現影響取栓效果[10-11]。

本研究結果顯示改良的腔內藥物機械除栓技術的技術成功率為97.94%，臨床成功率為97.26%，與既往報道的PMT除栓及機械取栓技術、臨床成功率80%～98%類似[3]，且干預后3個月原發通暢率高于KDOQI[12]規定的40%，提示該方法有效，此外并發癥發生率低，安全性良好。PAVA血栓形成的機制異常復雜，與多種因素相關，因此影響術后通暢性的因素也很多，本研究中多因素分析顯示狹窄、高膽固醇血癥、人工血管類型是影響干預后原發通暢率的危險因素。眾所周知，PAVA血栓往往繼發于通路狹窄后的血液淤滯，因此狹窄是影響干預后通暢的因素。高膽固醇血癥可能導致血液黏稠度增高，直接影響血液在血管中的流動，此外還能影響血小板功能，改變外源性凝血系統、內源性凝血系統、纖維蛋白原、纖溶系統等的活性促進血栓形成。與普通及肝素涂層人工血管相比，即穿型人工血管干預后通暢時間較短，原因不詳，有待進一步研究。此外血栓形成時間是否大于48 h與干預后通暢性無關，這與Hsieh等[13]的研究一致。

本研究有一定局限性，(1)由于PAVA血栓可反復形成，需要反復干預，其中任何兩次處理方法不同均無法觀察某一技術的累積通暢率，因此本研究暫未觀察改良除栓機械技術的累積通暢情況；(2)研究為單中心研究，可能有患者選擇偏移；(3)樣本量偏小，對于一些少見并發癥如肺栓塞、動脈栓塞等的觀察分析，可能存在偏差。

綜上，改良的藥物機械除栓技術有效，保留了腔內技術微創、可重復、節約寶貴血管資源等優點，無須應用多側孔溶栓導管及昂貴器械。其花費低，操作簡單，用時短，溶栓藥物劑量小，安全性良好，值得臨床推廣。

利益沖突本文不涉及任何相關利益沖突