系統性紅斑狼瘡患者貧血和疾病活動及腎臟損害的關系

李鎛江 肖友文 董建華 何玲 潘紅霞 方梅榮

樂山市人民醫院腎內科，614000

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種病程遷延反復的自身免疫性疾病，臨床表現復雜多樣。因此，準確及時的病情評估對于SLE患者至關重要。目前在臨床工作中，SLE疾病活動度評分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)被廣泛應用于患者的病情評估，該評估體系包含了蛋白尿、補體、全血細胞計數中的白細胞和血小板等多項內容，但未納入血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。憑借Hb水平可評估機體是否存在貧血。有研究顯示，貧血和類風濕關節炎、白塞氏病、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的疾病活動有關[1-3]。然而，貧血是否和SLE的疾病活動也存在相關性，是否可成為疾病活動及腎臟損害的預測指標，目前仍不清楚。因此，本研究對樂山市人民醫院187例SLE患者進行回顧性分析，調查SLE患者貧血的發生率，探討貧血和疾病活動及腎臟損害的關系。

資料與方法

一、研究對象

選擇2016年9月至2019年10月樂山市人民醫院收治的187例SLE患者作為SLE組，納入標準：符合2012年SLE國際臨床協作組的診斷標準[4]。排除標準：(1)合并其他自身免疫性疾病、感染性疾病者；(2)合并消化道出血者；(3)合并血液系統疾病或過去4個月內進行輸血治療者。另選取同時期樂山市人民醫院體檢中心的187名健康體檢者為健康對照組。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

二、方法

1.研究分組 根據SLE組患者Hb水平及貧血嚴重程度，將其分為SLE輕度貧血組(44例)、SLE中重度貧血組(54例)和SLE無貧血組(89例)。貧血診斷標準：女性Hb<110 g/L、男性Hb<120 g/L診斷為貧血。貧血分級標準：(1)女性90 g/L

根據SLE組貧血患者的腎功能狀態，分為SLE腎功能不全并貧血亞組(36例)、SLE腎功能正常并貧血亞組(62例)。

2.觀察指標 收集所有患者的臨床指標，包括Hb、補體C3(本院正常參考值0.79～1.52 g/L)、補體C4(本院正常參考值0.16～0.38 g/L)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)(本院正常參考值<8 mg/L)、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白抗體、24 h尿蛋白定量、SLEDAI評分。

3.疾病活動定義 SLEDAI≥10分為疾病活動、≤9分為疾病穩定。187例SLE患者中，疾病活動84例，疾病穩定103例。

4.腎臟損害定義 24 h尿蛋白定量持續>500 mg，或隨機尿檢查尿蛋白(+++)，或細胞管型(可為血紅蛋白管型、紅細胞管型、顆粒管型或混合管型)，或腎穿刺活檢診斷為狼瘡腎炎。187例SLE患者中，有腎臟損害89例，無腎臟損害98例。

三、統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行統計處理。計數資料以例數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以Mean±SD表示，兩組間比較采用t檢驗，3組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗，3組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗，進一步兩兩比較采用Dunn's多重檢驗。采用Spearman秩相關分析評估Hb和臨床指標的相關性。采用多因素Logistic回歸分析SLE患者發生疾病活動、腎臟損害的危險因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲線評價Hb對SLE疾病活動及腎臟損害的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、SLE組和健康對照組一般情況比較

SLE組的Hb水平顯著低于健康對照組(P<0.05)；SLE組的貧血發生率顯著高于健康對照組(P<0.05)；其中SLE組輕度貧血的發生率為23.53%(44/187)、中重度貧血的發生率為28.88%(54/187)；SLE組和健康對照組間的年齡分布、性別比例均差異無統計學意義(P>0.05)。(表1)

表1 SLE組和健康對照組一般情況比較

二、SLE無貧血組、輕度貧血組和中重度貧血組患者臨床指標的比較

補體C3、CRP、SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、腎臟損害發生率、抗核小體抗體陽性率在3組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。進一步行多重比較，中重度貧血組補體C3顯著低于無貧血組(P<0.05)，而CRP、血尿酸、抗核小體抗體陽性率均顯著高于無貧血組(P<0.05)，SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、腎臟損害發生率均顯著高于輕度貧血組和無貧血組(P<0.05)；輕度貧血組SLEDAI、血尿酸均顯著高于無貧血組(P<0.05)。(表2)

表2 SLE無貧血組、輕度貧血組和中重度貧血組臨床指標比較

三、SLE腎功能不全并貧血亞組和腎功能正常并貧血亞組患者臨床指標的比較

腎功能不全并貧血亞組Hb顯著低于腎功能正常并貧血亞組(P<0.05)，而SLEDAI、24 h尿蛋白定量、血尿酸均顯著高于腎功能正常并貧血亞組(P<0.05)。(表3)

表3 SLE腎功能不全并貧血亞組和腎功能正常并貧血亞組臨床指標比較

四、Hb和臨床指標的相關性分析

Spearman秩相關分析結果顯示Hb和補體C3(r=0.391，P<0.01)、補體C4(r=0.175，P<0.05)呈正相關，和CRP(r=-0.343，P<0.01)、24 h尿蛋白定量(r=-0.418，P<0.01)、血尿素氮(r=-0.400，P<0.01)、血肌酐(r=-0.314，P<0.01)、血尿酸(r=-0.287，P<0.01)、SLEDAI(r=-0.508，P<0.01)呈負相關，與其他指標無明顯相關性。

五、SLE疾病活動、腎臟損害的危險因素分析

以SLE疾病活動情況為因變量(賦值疾病穩定=0、疾病活動=1)，Hb、補體C3、補體C4、CRP、抗ds-DNA抗體、腎臟損害為自變量，納入Logistic回歸方程。結果顯示，貧血、補體C3降低、補體C4降低、抗ds-DNA抗體陽性、有腎臟損害為疾病活動的獨立危險因素(P<0.05)。(表4、5)

表4 Logistic回歸分析賦值表

以是否有腎臟損害為因變量，以Hb、補體C3、補體C4、CRP、抗ds-DNA抗體為自變量納入Logistic回歸方程，賦值情況同上。結果顯示，貧血、補體C3降低為腎臟損害的獨立危險因素(P<0.05)。(表6)

表5 影響SLE疾病活動的多因素Logistic回歸分析

表6 影響SLE腎臟損害的多因素Logistic回歸分析

六、Hb預測疾病活動、腎臟損害的ROC曲線

繪制Hb預測疾病活動的ROC曲線，結果顯示Hb預測疾病活動的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.768，約登指數最大處Hb的界值為106.5 g/L，此值作為預測SLE患者疾病活動的敏感度為72.62%，特異性為71.85%。(圖1)

圖1 Hb預測SLE患者疾病活動的ROC曲線圖

繪制Hb預測SLE患者腎臟損害的ROC曲線，結果顯示Hb預測腎臟損害的AUC為0.716，約登指數最大處Hb的界值為102.5 g/L，此值作為預測SLE患者腎臟損害的敏感度為74.75%，特異性為64.77%。(圖2)

圖2 Hb預測SLE患者腎臟損害的ROC曲線圖

討 論

貧血是SLE最常見的臨床表現之一，主要由慢性病所致貧血、缺鐵性貧血、自身免疫性溶血性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、微血管性溶血性貧血等病因所致，其貧血機制和鐵穩態改變、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)活性不足、多種藥物應用、CD55和CD59表達缺失、抗EPO抗體陽性等密切相關[5]。Li等[6]對梅州地區552例SLE患者進行回顧性分析，結果顯示有63.8%的患者出現了貧血。Adwan[7]對沙特阿拉伯、約旦、科威特、突尼斯等11個國家的22篇文獻報道進行匯總分析后發現，SLE患者的貧血發生率為55.6%。與本研究SLE患者貧血發生率類似。

最近的一項研究認為貧血可能是炎癥反應的一種表現形式[8]。Voulgarelis[9]以歐洲共識狼瘡活動性評分(european consensus assessment of lupus activity，ECLAM)評估疾病活動，對345例SLE患者進行貧血相關分析發現，ECLAM每增加1分，Hb水平下降1.4 g/L，認為貧血程度和疾病活動有關。Yu等[10]在一項對212例SLE患者和201例健康對照者的研究中報道，SLE患者的Hb水平不僅顯著降低，而且和紅細胞沉降率、CRP、SLEDAI呈負相關，和補體C3、補體C4呈正相關，認為Hb和炎癥狀態及疾病活動存在一定關聯。本研究顯示，與健康對照組相比，SLE患者的Hb水平顯著降低，貧血的發生率顯著升高。為了探討貧血和SLE疾病活動之間的關聯，本研究評估了SLE患者Hb水平和SLEDAI、CRP、補體C3、補體C4、自身抗體之間的關系，結果顯示相對于SLE無貧血組，SLE輕度貧血組的SLEDAI顯著升高，中重度貧血組的補體C3顯著降低以及CRP、SLEDAI顯著升高，并且SLEDAI在輕度、中重度貧血組間仍然存在顯著差異，表明不同程度的貧血可能和更高的疾病活動有關。Spearman秩相關分析顯示Hb水平和補體C3、補體C4呈正相關，和CRP、SLEDAI呈負相關，多因素Logistic回歸分析也顯示貧血是發生疾病活動的獨立危險因素，以及進一步行ROC曲線顯示Hb預測疾病活動的AUC為0.768，當最佳臨界值為106.5 g/L時，其敏感度和特異性分別為72.62%、71.85%，因此推測Hb可能是預測SLE患者疾病活動和評估炎癥反應的有效標志物。

腎臟損害是SLE患者常見的并發癥。中國研究顯示，約47.4%的SLE患者可出現腎臟損害[11]，并且腎臟損害是SLE患者死亡的危險因素[12]。Burling等[13]對170例SLE患者進行回顧性研究后發現，貧血是SLE患者腎臟損害的獨立危險因素。En-Nasri等[14]對105例SLE患者進行多中心回顧性分析后得出貧血和腎臟損害的發生風險相關這一研究結果。Satirapoj等[15]納入了244例經腎穿刺活檢證實的狼瘡腎炎患者，結果顯示Hb下降和腎組織的高活動指數和慢性指數均密切相關，在病理學層面說明了貧血和腎臟損害存在關聯。Bertoli等[16]以紅細胞比容界定貧血，采用修訂的系統性狼瘡活動性測定評估613例SLE患者的疾病活動度，發現不同程度的貧血可用于監測患者的疾病活動及預測腎臟等器官損害。雖然采用的貧血界定指標和疾病活動的評估體系與本研究不同，但本研究在SLE無貧血組、輕度貧血組、中重度貧血組之間進行統計學分析后發現腎臟損害發生率、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量的差異均具有統計學意義，同樣表明貧血可能反映了腎臟損害及其損害的程度。多因素Logistic回歸分析顯示貧血是腎臟損害的獨立危險因素，以及ROC曲線顯示Hb預測腎臟損害的AUC為0.716，當最佳臨界值為102.5 g/L時，其敏感度和特異性分別為74.75%、64.77%，更說明貧血可能在預測SLE患者腎臟損害方面具有一定價值。腎功能不全時，由于EPO不足、紅細胞生成受損等原因可導致腎性貧血，屬于慢性病所致貧血。本研究發現腎功能不全并貧血亞組的Hb水平顯著低于腎功能正常并貧血亞組，這可能和腎性貧血有關，表明Hb在一定程度上反映了腎功能狀態，提示當SLE患者貧血加重時，應注意監測腎功能，警惕是否并發腎功能不全。

本研究存在以下局限性，首先本研究納入的男性SLE患者數量遠低于女性患者，因此結論可能不適合男性患者；第二，沒有評估貧血的其他確切病因，僅在整體層面和腎性貧血層面探討了貧血和SLE疾病活動、腎臟損害的關系；第三，沒有探討貧血和肺臟、神經系統等其他器官系統損害是否也存在關聯；第四，本研究為單中心研究，納入的病例數量有限，需進行多中心研究對結果行進一步的驗證。

綜上所述，本研究顯示貧血和相關臨床指標之間存在良好的相關性，表明Hb可能是評估SLE患者疾病活動、腎臟損害的潛在炎癥標志物。而且，不同程度的貧血可能反映了SLE患者疾病活動程度和腎臟損害程度的不同。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突