甲狀旁腺切除術對腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進患者NLR、PLR的影響

劉甜甜 陶舒曼 王德光

安徽醫科大學第二附屬醫院腎臟內科，合肥 230601

腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是維持性透析治療慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的常見并發癥，可使患者骨折、心血管事件增加，嚴重影響患者生存質量，因此需積極防治SHPT。磷酸鹽結合劑、維生素D類似物等內科治療并不能夠充分控制SHPT患者嚴重的甲狀旁腺增生及臨床癥狀[1]。目前甲狀腺切除術(parathyroidectomy，PTX)已成為該人群治療的有效方法之一。

CKD患者體內普遍存在系統性炎癥反應[2]。同時，在SHPT患者中，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平與炎癥標志物水平呈正相關[3]，表明SHPT可能直接或間接地由于鈣磷代謝紊亂增加全身炎癥。相比超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等傳統炎癥標志物，外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是一種較易獲得的新型系統性炎癥的替代標志物[4-5]。高水平NLR和PLR會增加透析患者的動脈硬化、心血管疾病及全因死亡的發生風險[6-7]。目前，PTX對SHPT患者NLR、PLR的影響方面的相關研究較少。因此，本文回顧性地分析151例行PTX且隨訪至少半年的SHPT患者的臨床資料，探究PTX對炎性標志物NLR、PLR的影響，及NLR、PLR與貧血、血鈣、血磷間的關系，為改善SHPT患者貧血及礦物質和骨代謝異常(mineral and bone disorder，MBD)，提高生存質量提供臨床證據。

資料與方法

一、研究對象

選取2013年1月至2019年1月因腎性SHPT于安徽醫科大學第二附屬醫院腎臟內科行PTX的維持性透析患者作為研究對象。納入標準：(1)年齡范圍20歲～70歲；(2)術后隨訪時間≥1年；(3)符合手術指征的患者。排除標準：(1)患有影響白細胞亞群的血液疾病、嚴重感染、惡性腫瘤等疾病者；(2)類風濕性關節炎等慢性炎癥疾病者；(3)既往行PTX術、腎移植術者；(4)拒絕參與、資料收集不全及失訪的患者。本研究通過安徽醫科大學第二附屬醫院醫學科研倫理委員會批準(倫理批準號：PJ-YX2017-013)，患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

本研究對151例患者進行了篩選，其中血液透析145例，腹膜透析6例。根據納入和排除標準，最終納入139例患者，其中男94例(67.6%)，女45例(32.4%)，年齡(46.0±8.0)歲，透析齡7.0(6.0，9.0)年，隨訪時間2.0(1.0，3.0)年，血液透析138例(99.3%)，腹膜透析1例(0.7%)。6例(4.3%)行甲狀旁腺次全切術，24例(17.3%)行甲狀旁腺全切術，109例(78.4%)行甲狀旁腺全切加自體移植術。139例患者中hs-CRP數據完整的患者有74例，因此NLR、PLR與hs-CRP的相關分析只有74例患者納入統計。

二、方法

1.PTX手術 手術方式包括甲狀旁腺次全切術、甲狀旁腺全切術、甲狀旁腺全切加自體移植術。

手術指征[8]：(1)全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)持續>800 ng/L；(2)藥物治療無效的持續性高鈣血癥和(或)高磷血癥；(3)具備至少一枚甲狀旁腺增大的影像學證據，如高頻彩色超聲顯示甲狀旁腺增大，直徑>1 cm，并且有豐富的血流；(4)既往對活性維生素D及其類似物藥物治療抵抗。

2.觀察指標 收集性別、年齡、透析齡、隨訪時間、原發病，術前血清鐵、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、hs-CRP，手術前后白細胞計數(white blood cell，WBC)、中性粒細胞(neutrophil，Neu)、淋巴細胞計數(lymphocyte，LYM)、血小板計數(platelet，PLT)、紅細胞計數(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、iPTH、血鈣、血磷，計算手術前后NLR變化量(ΔNLR=術前NLR-術后NLR)、PLR變化量(ΔPLR=術前PLR-術后PLR)、NLR、PLR、鈣磷乘積等資料。

3.分組 根據術后1周的iPTH水平將研究對象分為2組，即手術成功組和持續性SHPT或復發性SHPT組。手術成功組為術后1周內血清iPTH≤50 ng/L，術后1周內血清iPTH>50 ng/L且隨訪6個月內血清iPTH<300 ng/L[9]。持續性SHPT為術后6個月內時間iPTH水平≥300 ng/L[9]；復發性SHPT為術后iPTH水平>300 ng/L超過6個月[10]。

三、統計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料采用Mean±SD進行表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；非正態分布的計量資料采用M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關性分析。使用分位數回歸分析多變量對ΔNLR、ΔPLR的預測。P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、術前NLR、PLR與術前臨床指標的關系

本研究顯示，術前NLR與WBC、hs-CRP、血磷、鈣磷乘積呈正相關，與LYM呈負相關(P<0.05)，與Hb無相關性(P>0.05)。術前PLR與血磷、鈣磷乘積、PLT呈正相關，與Hb、血清鐵、LYM呈負相關(P<0.05)。(表1)

表1 術前NLR、PLR與術前臨床指標相關性分析

二、手術成功組與持續性SHPT或復發性SHPT組手術前后臨床指標變化

在手術成功組中，與手術前相比，血鈣、血磷、NLR、PLR、PLT、iPTH明顯下降(P<0.05)，Hb、RBC、LYM較術前明顯升高(P<0.05)。相反，在持續性SHPT或復發SHPT患者中，術后血鈣、鈣磷乘積、iPTH較術前下降(P<0.05)，而Hb、RBC、WBC、NLR、PLR等指標手術前后差異無統計學意義(P>0.05)。(表2)

表2 兩組患者甲狀旁腺切除術后實驗室指標變化

三、ΔNLR、ΔPLR與臨床指標手術前后變化量的關系

本研究發現在手術成功組中，ΔNLR與血磷、鈣磷乘積的變化量呈正相關(P<0.05)，與Hb變化量無相關性(P>0.05)。ΔPLR與Hb變化量呈負相關，與血磷、鈣磷乘積、iPTH變化量呈正相關(P<0.05)。(表3)

表3 ΔNLR、ΔPLR與臨床指標變化量的相關性分析

此外，本研究進一步分析手術成功組中術前NLR、PLR是否可以預測ΔNLR、ΔPLR。結果顯示ΔNLR與術前NLR(rs=-0.655，P<0.01)呈負相關，即術前NLR值越高，NLR下降量越明顯。ΔNLR與術前血磷(rs=-0.360，P<0.01)、鈣磷乘積(rs=-0.340，P<0.01)呈負相關，而年齡、性別、原發病對ΔNLR無影響。在校正年齡、性別、原發病等指標后，進行多變量多分位數回歸分析，結果顯示僅術前NLR對ΔNLR有預測作用。同樣，僅術前PLR對ΔPLR有預測作用。本文只列出ΔNLR的多變量多分位數回歸分析。(表4)

表4 ΔNLR的多變量多分位數回歸

討 論

透析患者機體廣泛存在著微炎癥狀態，炎癥會促進貧血、血管鈣化等疾病的發展。所以本研究通過尋找NLR、PLR與相關并發癥間可能存在的內在聯系，了解PTX對NLR、PLR的影響是否有利于改善SHPT患者的臨床癥狀。

在本研究中，NLR與hs-CRP呈正相關，PLR與hs-CRP無相關性，表明NLR能更好地反映透析患者的炎癥狀態。Munoz等[11]的研究也發現NLR在預測透析患者炎癥狀態及病死率方面優于PLR。其他研究結果則認為PLR優于NLR[12]。因此需進一步采用多中心、前瞻性研究來探討NLR或PLR對透析患者炎性狀態的預測效果。

既往研究表明成功的PTX可以降低NLR、PLR，在持續性SHPT及復發性SHPT患者中則無明顯改善[10]，與本研究結果一致，考慮可能與成功的PTX術后出現淋巴細胞增多，而血小板降低等有關。巴西學者也認為PTX恢復了受損的T淋巴細胞增殖能力[13]。因此，本研究認為成功的PTX可降低NLR、PLR，對SHPT患者的預后有益。目前關于SHPT與全身炎癥之間的相互作用尚不清楚，這可能是因為很難區分SHPT本身的影響或礦物質代謝紊亂導致的后果。

SHPT是MBD的主要組成部分，鈣磷代謝異常是MBD的基礎。在CKD初期，血清趨化因子及炎癥介質水平已經有所增加，且常和礦物質代謝異常伴行。而通過降低炎癥介質水平，推測會改善患者的鈣磷代謝紊亂[14]。這與本研究發現血磷、iPTH隨著NLR、PLR下降而下降的研究結果相符。因此本研究認為成功的PTX可通過降低NLR、PLR，間接糾正鈣磷代謝紊亂，部分改善透析患者的MBD。此外，血管鈣化是導致CKD-MBD患者并發心血管疾病及死亡的重要原因。較多證據表明全身炎癥狀態也與血管鈣化密切關聯。其機制可能是中性粒細胞可加重內皮功能障礙，激活巨噬細胞，促進泡沫細胞形成，加速血管鈣化形成[15]；同時，淋巴細胞減少、血小板增加在動脈粥樣硬化的進展中也起著重要作用[7，16]。所以筆者推測手術可能通過降低NLR、PLR，進而延緩透析患者的動脈鈣化進程，減少心血管疾病和死亡事件的發生。

內源性促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)缺乏是腎性貧血主要原因，鐵缺乏、炎癥、SHPT等因素可加重腎性貧血及EPO抵抗[17-18]。EPO抵抗的患者具有較高的PLR[19]和甲狀旁腺激素水平。本研究結果顯示術前Hb與術前iPTH、PLR呈正相關，并且成功的PTX術后Hb升高，PLR、iPTH明顯下降。沈英等[20]研究也發現術后Hb較術前明顯升高。這可能與手術后iPTH下降，直接解除對內源性EPO合成的抑制作用，間接改善骨髓纖維化有關[21]；同時，Taymez等[22]研究認為EPO抵抗指數與PLR獨立相關，這與本研究中發現Hb增加而PLR降低的結果相符。因此，本研究認為手術通過降低PLR，可能會減弱EPO抵抗，進而改善透析患者的貧血狀態，提高生活質量。

本研究的優勢是縱向設計，患者手術前后可以作為對照，增加結果的可解釋性。本研究同樣存在局限性：首先，本研究患者以維持性血液透析為主，因此得出的結果對其他透析人群的適用性還不清楚；其次，因本研究術前數據來源于單中心，但術后的隨訪數據來源于多中心，故NLR、PLR收集時間不統一，不能更好地評估與時間的關聯；最后，本研究樣本量相對較小，存在一定局限性，可通過加大樣本量，進一步評估PTX對NLR、PLR的影響。

綜上，成功的PTX會降低NLR、PLR，通過對全身炎癥的調節作用，可能對SHPT患者的貧血、MBD方面產生一定程度的有益作用，最終改善患者生活質量及預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突