局部冷敷法在預防脂質體阿霉素相關手足綜合征中的應用研究

謝 探，潘紅英，李舒琦，王 靜，張晴霞，何 琴

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，浙江杭州 310016

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，占女性全部惡性腫瘤發病的 16.51%，位居女性惡性腫瘤發病的首位[1]。化療是乳腺癌新輔助治療和術后輔助治療的重要手段，其中阿霉素是乳腺癌化療中常用的蒽環類抗腫瘤藥物。脂質體阿霉素依靠將鹽酸多柔比星包封于表面結合有甲氧基聚乙二醇的脂質體中，保護脂質體免受單核巨噬細胞系統識別，從而延長其在血液循環中的時間，顯著降低患者心臟毒性和脫發發生率[2]。隨著脂質體阿霉素在乳腺癌化療中使用率的增加，因脂質體阿霉素引發的手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)也越來越受到腫瘤科醫護人員的重視。HFS又被稱為掌-趾感覺喪失性紅斑，是指某些化療藥物引發的皮膚毒性反應，好發于手足，主要的臨床表現為手掌和腳掌皮膚發紅、腫脹、刺痛或灼熱感、觸痛及皮疹，并且有行走和抓物困難。相關研究提示脂質體阿霉素相關HFS發生率為51.7%[3]。HFS不僅給患者造成了痛苦，嚴重影響患者的生活質量，還導致被動調整化療藥物的劑量，甚至終止含脂質體阿霉素的化療方案，影響了治療的效果[4]。浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院乳腺疾病診治中心嘗試將局部冷敷法應用在脂質體阿霉素相關HFS的預防中，效果較好。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2018年1月至2019年5月醫院乳腺疾病診治中心治療的乳腺癌患者。納入標準：依據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范[5]，經病理組織學確診為原發性乳腺癌；年齡20～70歲；病情穩定，無遠處轉移；采取含脂質體阿霉素的化療方案；入組時無HFS發生；有手機微信可以實時進行溝通。排除標準：糖尿病患者；存在四肢皮膚病及四肢動靜脈血管疾病的患者；有局部冷敷禁忌癥；遠處轉移的患者。脫落標準：不能按方案實施預防措施；干預中途更改化療方案；患者干預期間失去聯系、要求退出或死亡。本研究經醫院倫理委員會審批同意，患者均簽署知情同意書。符合納入和排除標準的患者100例，通過隨機數字表分為對照組和觀察組各50例，干預期間無患者脫落。兩組患者均為女性。對照組年齡30～70歲，平均(50.52±9.91)歲；體質指數(BMI)(23.12±2.72)；TNM分期Ⅰ期12例，Ⅱ期29例，Ⅲ期9例；新輔助化療11例，輔助化療39例。觀察組年齡26～70歲，平均(49.96±9.65)歲；BMI(22.47±2.78)；TNM分期Ⅰ期11例，Ⅱ期29例，Ⅲ期10例；新輔助化療16例，輔助化療34例。兩組患者在年齡、BMI、癌癥分期、化療方式等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受常規診療和護理，由主管醫生確定化療方案為脂質體阿霉素聯合環磷酰胺(AC)方案(第1次AC化療后，每21 d復用，持續4個周期)，脂質體阿霉素標準用量為30 mg/m2，環磷酰胺標準用量為600 mg/m2。觀察時間窗口從進行第1次AC化療開始直至第4次AC化療結束后3周，期間如發生Ⅲ級、Ⅳ級HFS，則局部使用濕潤燙傷膏，并對癥止痛、抗感染治療，必要時根據醫囑調整劑量或延期化療。

1.2.1對照組

采取常規HFS的預防方法，包括一般預防及藥物預防。一般預防措施：通過循證的方法收集資料，醫護共同確定日常HFS預防的宣教內容，制成宣教手冊發放給患者，從穿著、活動、洗浴、防曬、防出汗和摩擦等方面指導患者的日常預防和觀察。宣教內容在患者每次入院時進行強化，并在化療間歇通過短信、微信等方式進行提醒。藥物預防：采用維生素B6口服，20 mg/次，3次/d，觀察時間窗口期間持續服用。

1.2.2觀察組

在常規預防方法上增加局部冷敷法。方法：在開始輸注脂質體阿霉素化療藥物時即刻采用分格狀冰包對四肢肢端進行冷敷，一條分格狀冰包由4～6塊5 cm×5 cm的小格狀冰塊組成，外面為塑料紙材質，內面為防水無紡布材質，冰塊間由塑料紙連接，縫隙約0.3 cm，根據手腕和腳踝粗細裁剪成條狀，以內面覆蓋在手腕和腳踝最細處，覆蓋面積為腕橫紋上5 cm和外踝上5 cm范圍，以冰塊完全覆蓋手腕腳踝皮膚為原則，冰包溫度維持在0℃，每小時更換1次。分格狀冰包使用圖，見圖1。脂質體阿霉素持續輸注時間為2～3 h，冰包持續冷敷至脂質體阿霉素輸注完畢后半小時。冰敷過程中每小時巡視患者，觀察手足顏色、感覺、皮膚溫度并詢問患者感受，如有手足麻木、無法耐受者及時解除冰敷。

圖1 分格狀冰包使用圖

1.3 評價指標

使用世界衛生組織(WHO)的HFS分級標準[6]。在每次化療開始前和間歇期(每次化療后第7天)由經過統一培訓的護士對兩組患者進行評價。HFS分為4級，Ⅰ級為手足感覺遲鈍、麻刺感；Ⅱ級為握物、行走不舒服，無痛感的隆起或紅斑；Ⅲ級為掌、足底出現疼痛的隆起和紅斑，甲周紅斑和隆起；Ⅳ級為脫皮、潰瘍、發皰、重度疼痛。每例患者在4次化療前后各記錄1次評估結果，共計8次，比較兩組患者的HFS總體發生率、Ⅲ級及以上發生率。期間只要有1次發生HFS即記入發生率，評級按最高級別記錄。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 25.0軟件進行統計學處理分析，計量資料以均數±標準差表示，計數資料以例(%)表示。兩組HFS發生率與Ⅲ級及以上HFS發生率比較采用x2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HFS發生率比較

觀察組HFS發生率低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組HFS發生率比較

2.2 兩組Ⅲ級及以上HFS發生率的比較

觀察組Ⅲ級及以上HFS發生率低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組Ⅲ級及以上HFS發生率比較

3 討論

3.1 局部冰敷法可降低脂質體阿霉素相關HFS發生率

臨床研究指出，HFS的發生機制可能為靜脈給藥后脂質體阿霉素進入外分泌腺，而后滲透到角質層。親水外層促進阿霉素脂質體隨汗液排出，摩擦和反復的創傷使藥物滲入皮膚，導致毒性自由基的產生和氧化損傷[7]。HFS好發于手掌和足趾，可能是由于這些部位汗腺密集、局部毛細血管豐富、溫度高和細胞轉化快。國外學者認為，由于HFS病理表現為非特異性炎癥性改變、血管舒張，因此主張采用冷水浸泡，促使局部血管收縮，以緩解癥狀[8]。Saif[9]提出，冷敷能夠引起血管收縮，從而限制循環藥物到達四肢，并減少藥物的外滲。本研究中應用局部冷敷法通過收縮血管來減少脂質體阿霉素進入末梢循環，以減少其在外分泌腺的積聚；同時通過降低體溫來減少汗液分泌，以減少化療藥物隨汗液排出，降低其對皮膚造成的毒性損傷。研究結果顯示觀察組HFS發生率為40.00%，低于對照組的70.00%。表明局部冷敷法有效降低了HFS的發生率。

3.2 局部冰敷法可減緩脂質體阿霉素相關HFS的嚴重程度

根據HFS診療指南，當患者評級為Ⅲ級及以上時，需延遲2周以上待恢復至Ⅰ級及以下才能減量給藥[6]。陳小知等[10]的研究顯示，患者會因為害怕影響治療默默忍受痛苦，因此增加負性情緒體驗，同時因為HFS相關癥狀導致生活自理能力下降及跌倒風險增加。臨床工作中，化療方案實施后HFS癥狀一旦發生，較難控制，因此，降低手足綜合征Ⅲ、Ⅳ級發生率，避免增加患者的痛苦，有助于患者順利渡過化療期。本研究結果顯示，觀察組Ⅲ級及以上手足綜合征發生率為18.00%，低于對照組的50.00%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示對照組發生HFS的嚴重程度更高，觀察組使用局部冷敷法降低了級別嚴重程度，從而延緩了進展，改善預后。