術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)1～2枚陽(yáng)性早期乳腺癌非前哨淋巴結(jié)狀態(tài)可行性

張強(qiáng) 牛連杰 黃濤 孫獻(xiàn)甫

腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection,ALND)是前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)陽(yáng)性乳腺癌病人腋窩分期和局部區(qū)域控制的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[1-2]。ACOSOG-Z0011試驗(yàn)表明，保乳術(shù)后接受全乳放療及全身綜合治療1～2枚SLN陽(yáng)性早期乳腺癌病人可免于ALND，不影響總的生存率及局部控制率[3-4]。但我國(guó)臨床外科醫(yī)生對(duì)于該試驗(yàn)結(jié)果持有爭(zhēng)議態(tài)度[5]。因此，術(shù)前預(yù)測(cè)非前哨淋巴結(jié)(non-sentinel lymph node,NSLN)狀態(tài)變得越來越重要。實(shí)體腫瘤微環(huán)境中炎癥細(xì)胞及介質(zhì)被認(rèn)為與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[6]。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是全身炎癥反應(yīng)重要指標(biāo)，既往薈萃分析已證實(shí)NLR是各種實(shí)體腫瘤不良預(yù)后因素[7]。本研究旨在評(píng)估1～2枚SLN陽(yáng)性早期浸潤(rùn)性癌病人臨床病理特征和NLR，探尋早期乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

回顧性分析我院2015年10月1日～2019年12月1日1～2枚SLN陽(yáng)性的早期浸潤(rùn)性乳腺癌病人臨床病理及血常規(guī)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：全身新輔助放化療、非浸潤(rùn)性乳腺癌、SLN陽(yáng)性≥3枚、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、炎性乳腺癌、活動(dòng)性感染、血液系統(tǒng)疾病、脾切除、慢性炎癥及使用類固醇病人。共納入213例，1枚SLN陽(yáng)性者162例(76.0%)，2枚SLN陽(yáng)性者51例(24.0%)。NSLN陽(yáng)性者64例(30.1%)，NSLN陰性者149例(69.9%)。

二、方法

1．SLN定位及檢測(cè)：術(shù)前3～18小時(shí)于原發(fā)腫瘤皮下、皮內(nèi)、乳暈區(qū)皮下組織或者原發(fā)腫瘤周圍腺體注射99mTc標(biāo)記的硫膠體。麻醉后于患側(cè)乳暈外上方皮內(nèi)單點(diǎn)注射亞甲藍(lán)0.2～0.4 ml，10～12分鐘后行SLN活檢術(shù)。術(shù)中 探測(cè)儀(Neoprobe 2000)與藍(lán)染料法確定SLN。SLN采用快速冰凍及印片細(xì)胞學(xué)診斷相結(jié)合的方法，NSLN及剩余組織采用連續(xù)切片HE染色檢測(cè)。

2.NLR分析：回顧性分析術(shù)前外周血數(shù)據(jù)，術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值除以淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)算NLR。根據(jù)受試者工作曲線分析，預(yù)測(cè)1～2枚SLN陽(yáng)性早期乳腺癌NSLN的NLR最佳截?cái)嘀禐?.8，曲線面積0.718，敏感性68.7%，特異性73.1%(圖1)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 24軟件。NLR截?cái)嘀禉z測(cè)使用ROC曲線分析。使用χ2檢驗(yàn)分析各個(gè)變量與NSLN狀態(tài)相關(guān)性分析。將單因素分析中P<0.05因素逐步納入多因素Logistic 回歸分析。

結(jié)果

NSLN轉(zhuǎn)移與臨床病理學(xué)指標(biāo)、SLN轉(zhuǎn)移比值及NLR的關(guān)系：SLN轉(zhuǎn)移比值(SLN陽(yáng)性/總SLN)分別為R<0.5、0.5≤R<1、R=1時(shí)，NSLN轉(zhuǎn)移率分別為24.4%、42.1%、72.7%，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在135例Her-2陰性病人中，NSLN轉(zhuǎn)移率為25.2%；78例Her-2陽(yáng)性病人，NSLN轉(zhuǎn)移率為38.5%；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病人術(shù)前外周血NLR<1.8時(shí)，NSLN轉(zhuǎn)移率15.5%；NLR≥1.8時(shí)，NSLN轉(zhuǎn)移率52.4%；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、絕經(jīng)狀態(tài)、SLN轉(zhuǎn)移、雌激素受體狀態(tài)、孕激素受體狀態(tài)及Ki-67指數(shù)與NSLN轉(zhuǎn)移無關(guān)(表1)。多因素分析結(jié)果顯示，SLN轉(zhuǎn)移比值(SLN轉(zhuǎn)移比值R=1、0.5≤R<1比較SLN轉(zhuǎn)移比值R<0.05的OR分別為6.756、1.891)和NLR(OR:6.154,95%CI：3.130～12.100,P<0.05)是NSLN獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；Her-2狀態(tài)(OR:1.870,95%CI：0.937～3.734，P=0.076)不是NSLN獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(表2)。

術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴結(jié)細(xì)胞絕對(duì)值比值預(yù)測(cè)1～2枚前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌非前哨淋巴結(jié)狀態(tài)最佳截?cái)嘀禐?.8[曲線下面積(AUC=0.718)，敏感性：68.7%，特異性73.1%]

討論

SLNB是腋窩觸診陰性乳腺癌病人臨床分期的標(biāo)準(zhǔn)處理方法，SLN陽(yáng)性乳腺癌病人中進(jìn)行ALND。40%～70%的SLN陽(yáng)性早期乳腺癌病人SLN是唯一受累的腋窩淋巴結(jié)[8]，導(dǎo)致這部分病人無法從ALND獲益。Z0011試驗(yàn)結(jié)果表明，1～2枚SLN陽(yáng)性的早期保乳乳腺癌病人免于ALND對(duì)于乳腺癌手術(shù)治療具有里程碑的意義。美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳和安德森在內(nèi)一些大型癌癥中心對(duì)Z0011試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，其隨訪結(jié)果肯定了Z0011試驗(yàn)臨床應(yīng)用價(jià)值[9-10]。但國(guó)內(nèi)外病人臨床病理特征的差異及Z0011試驗(yàn)本身存在的爭(zhēng)議，部分中國(guó)學(xué)者對(duì)Z0011試驗(yàn)臨床應(yīng)用持有審慎態(tài)度。炎癥反應(yīng)在實(shí)體腫瘤發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。中性粒細(xì)胞所釋放的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子及粒細(xì)胞刺激因子等在促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生巨大作用，淋巴細(xì)胞分泌相關(guān)細(xì)胞及因子介導(dǎo)體內(nèi)抗免疫腫瘤反應(yīng)，從而介導(dǎo)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。NLR臨床獲取簡(jiǎn)便、不增加額外費(fèi)用，臨床可操作性強(qiáng)，越來越多學(xué)者開始關(guān)注NLR對(duì)惡性腫瘤的影響。

表1 1-2枚SLN陽(yáng)性乳腺癌病人臨床病理特征與NLSN轉(zhuǎn)移單因素分析(例，%)

表2 NSLN轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析

Her-2基因抑制凋亡，促進(jìn)增殖，增加腫瘤細(xì)胞增殖能力及血管和淋巴管的生長(zhǎng)，Her-2陽(yáng)性往往提示乳腺癌病人預(yù)后不良[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，Her-2陽(yáng)性的1～2枚SLN陽(yáng)性早期乳腺癌更易出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移[13]。張燕等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Her-2狀態(tài)不是NSLN轉(zhuǎn)移獨(dú)立影響因素。本研究單因素分析顯示Her-2狀態(tài)與NSLN狀態(tài)相關(guān)，但進(jìn)一步多因素分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

既往研究發(fā)現(xiàn)，SLN轉(zhuǎn)移數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，每增加一枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病人死亡風(fēng)險(xiǎn)將提高[15-16]。但本研究發(fā)現(xiàn)，SLN轉(zhuǎn)移數(shù)與NSLN狀態(tài)無關(guān)，與上述研究結(jié)果不一致，可能因?yàn)楸狙芯?枚SLN轉(zhuǎn)移所占總體比例較低有關(guān)。SLN轉(zhuǎn)移比值是預(yù)測(cè)1～2枚SLN陽(yáng)性早期乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移重要因素，多個(gè)研究已發(fā)現(xiàn)其為預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。黃佳慧等[17]認(rèn)為，SLN轉(zhuǎn)移比值>0.5時(shí)更易出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移。Tenon研究也發(fā)現(xiàn)，隨著SLN轉(zhuǎn)移比值增加，NSLN轉(zhuǎn)移可能性越大，多因素分析證實(shí)SLN轉(zhuǎn)移比值是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，SLN轉(zhuǎn)移比值<0.5時(shí)，NSLN轉(zhuǎn)移率為24.4%，0.5～1為42.1%，=1時(shí)72.7%，單因素與多因素分析均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。

一項(xiàng)針對(duì)487例中國(guó)乳腺癌病人回顧性分析結(jié)果表明，當(dāng)ROC曲線選取截?cái)嘀禐?.93時(shí)，發(fā)現(xiàn)NLR<1.93病人的5年無病生存期更長(zhǎng)[19]。本研究中NLR最佳截?cái)嘀禐?.8，曲線下面積為0.718，敏感性為68.7%，特異性為73.1%，提示有較高的診斷價(jià)值。Laohawiriyakamol等[20]回顧性分析214例乳腺癌病人發(fā)現(xiàn)NLR為NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素，NLR最佳截?cái)嘀禐?.6時(shí)，預(yù)測(cè)NSLN狀態(tài)敏感性為62%，特異性為83.8% 。存在差異的原因可能是本研究是單中心回顧性研究，需要多中心及更多臨床病例對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證和改進(jìn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，SLN轉(zhuǎn)移比值=1及NLR≥1.8是1～2枚SLN陽(yáng)性NSLN轉(zhuǎn)移獨(dú)立影響因素。術(shù)前外周血NLR是預(yù)測(cè)NLSN狀態(tài)有用診斷工具，可以幫助外科醫(yī)師做出ALND決定，但為進(jìn)一步明確NLR和NSLN狀態(tài)相關(guān)性及最佳截?cái)嘀担孕瓒嘀行摹⑶罢靶耘R床研究進(jìn)行驗(yàn)證。