右美托咪定對重癥肺炎機械通氣病兒腸屏障功能的影響

王莉，蔡強

作者單位：宜賓市第二人民醫院兒科，四川 宜賓644000

兒童重癥肺炎是兒科重癥監護病房（pediatric intensive care unit，PICU）常見的危重病癥，期間并發呼吸衰竭是病兒死亡的主要原因。機械通氣是搶救重癥肺炎合并呼吸衰竭的重要手段，可有效糾正低氧血癥。但由于機械通氣的侵入性，常導致病兒產生疼痛、焦慮、恐懼等不良反應，誘發強烈應激反應，造成循環、呼吸及免疫等多系統功能障礙。鎮靜鎮痛在危重病病人的治療中發揮著重要作用，可減輕病人疼痛及焦慮情緒，從而降低病人應激反應，增加病人對機械通氣的耐受。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛及抗交感等作用。近年大量研究報道，對膿毒癥病人予以Dex 治療不僅具有良好的鎮靜效果，還具有抗炎作用，對膿毒癥合并心、腦、肺、肝、腎等臟器功能損傷具有保護作用。重癥肺炎病兒因炎癥介質的直接損傷、缺血再灌注、腸道微生態的失衡等多種原因導致腸道屏障功能障礙，可能導致腸道功能衰竭，引起腸源性二次感染，最終造成多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），影響病兒預后。研究報道，Dex鎮靜對機械通氣膿毒癥病人腸屏障功能具有保護作用。目前國內尚未有關于Dex 對重癥肺炎機械通氣病兒腸道屏障功能影響的研究報道。本研究對重癥肺炎機械通氣病兒予以Dex 鎮靜，探討其對病兒腸道屏障功能的保護作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2019 年4 月宜賓市第二人民醫院兒科兒童重癥監護病房（PICU）收治的接受機械通氣治療的重癥肺炎病兒92 例作為研究對象。92 例病兒中男52 例，女40 例；年齡（2.52±0.65）歲。采用隨機數字表將重癥肺炎病兒分為觀察組和對照組，各46例。對照組予以咪達唑侖鎮靜，觀察組予以Dex 鎮靜。兩組治療時間為48 h。兩組性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、發病至入住PICU 時間及小兒危重癥病例評分（pediatric critical illness score，PCIS）等一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

納入標準：所有病兒均符合兒童重癥肺炎診斷標準；合并呼吸衰竭需行機械通氣；機械通氣治療超過48 h；病兒父母均簽署知情同意書。排除標準：入院前長時間使用糖皮質激素治療的病兒；先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、鼻出血、合并嚴重腦部疾病、神經-肌肉性病變、肺出血等病兒；排除合并嚴重心、肝、腎功能不全病兒；合并嚴重竇性心動過緩、傳導阻滯及病竇綜合征病兒；對使用藥物有過敏史；入住PICU 小于24 h。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方法

基礎處置：兩組病兒均予以退熱降溫、平喘、化痰、糾正水、電解質、酸堿紊亂及抗感染等對癥支持治療，持續心電監護，并予以機械通氣治療。兩組采用德國DragerEvita4 呼吸機予以機械通氣，機械通氣模式及參數設置基本相同。兩組基礎治療方案一樣。并在各組對應的處置后，均予以瑞芬太尼鎮痛，以0.4～2 μg·kg·h的速度泵入，并根據FPS 鎮痛評分調整瑞芬太尼劑量，維持FPS 鎮痛評分在0～1分。觀察組先予以負荷量Dex 0.5～1.0 μg/kg 靜脈泵入10～15 min（速度2～6 μg·kg·h），之后繼續以0.2～0.8 μg·kg·h持續泵注。對照組先予以0.05 mg/kg

咪達唑侖靜脈泵入10 min，之后繼續以0.05～0.2 mg·kg·h持續泵注。兩組根據Ramsay評分調整泵注速度，維持Ramsay評分在3～4級。

1.3 觀察指標

1.3.1 生命體征監測 分別于用藥前（T）和用藥后4 h（T）、8 h（T）、24 h（T）、48 h（T）記錄兩組平均動脈壓（MAP）和心率（HR）。

1.3.2 炎性因子和腸道通透性的指標 分別于T、T、T抽取兩組靜脈血6 mL，取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存備檢。采用酶聯免疫檢測法（ELISA 法）檢測兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸（D-LAC），試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按說明書操作。分別于T、T、T胃管內注入乳果糖（lactulose，L）、甘露醇（mannitol，M）混合液100 mL（內含乳果糖5 g，甘露醇1 g），收集服后6 h 內的尿液，記錄尿液總量，采用電化學高效液相色譜法檢測乳果糖、甘露醇排出量，并計算尿乳果糖/甘露醇（L/M）。

1.3.3 不良反應發生率 治療過程中分別記錄兩組心動過緩、低血壓、房室傳導阻滯、人機對抗及譫妄等發生情況。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料結果以x ± s 表示，不同時間點的MAP、HR、炎性因子指標及腸道通透性指標比較采用單因素重復測量方差分析，各組不同時間點之間的MAP、HR、炎性因子指標及腸道通透性指標采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數資料用χ檢驗，P ＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組用藥前后MAP、HR 比較

在T時兩組MAP、HR 組間比較差異無統計學意義（P ＞0. 05）；在T、T、T、T時兩組病兒HR、MAP 低于T時（F =44.285、31.756、38.695、8.191，P ＜0. 05）；兩組HR、MAP 在T、T、T、T之間 比 較差 異 無統 計 學意 義（P ＞0.05）；在T、T、T、T時觀察組HR 低于對照組（P ＜0.05）；在T、T、T、T時兩組MAP 組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.2 兩組用藥前后血清TNF-

α

、IL-6 水平比較

在T時兩組血清TNF-α、IL-6 水平組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；兩組血清TNF-α、IL-6 水平T時＜T時＜T時（F = 284.168、92.397、370.269、77.138，P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

2.3 兩組用藥前后血清DAO、D-LAC 水平及尿L/M 比較

在T時兩組血清DAO、D-LAC 水平及L/M組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；兩組血清DAO、D-LAC 水平及L/M T時＜T時＜T時（F =41.220、21.324、75.710、30.593，P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清DAO、D-LAC 水平及L/M 低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.4 治療過程中兩組不良反應發生率比較

用藥過程中兩組病兒低血壓、心動過緩、譫妄等不良反應總發生率比較差異無統計學意義（χ=0.806，P=0.369）；兩組病兒均未發生房室傳導阻滯及人機對抗。見表5。

3 討論

重癥肺炎是兒科的常見危重癥，在治療過程中并發呼吸衰竭的病兒需接受機械通氣治療。機械通氣能有效改善病兒缺氧狀態，但氣管導管對氣道的強烈刺激、侵入性的吸痰操作及插管后呼吸生理的改變均可能使機械通氣病兒痛苦感增加，發生焦躁、增加氧耗、人機對抗甚至意外脫管等不利事件的概率增加，這不僅對機械通氣效果產生影響，甚至還可能加重重要臟器負擔，對病兒的轉歸和預后產生嚴重影響。因此，良好的鎮靜在機械通氣治療過程中極為重要。對機械通氣病兒予以良好的鎮靜能打斷人機對抗，增強機械通氣耐受性，有效緩解焦慮，減輕機體應激反應，降低機體代謝率，縮短機械通氣時間，還可改善病兒睡眠狀況，減少或消除其在PICU治療期間的痛苦記憶。

Dex 是目前PICU 鎮靜領域較新的藥物，其通過作用于腦干藍斑核內的α2腎上腺素能受體，發揮鎮靜及抗焦慮等作用。賀杰等研究報道，Dex 用于機械通氣的重癥肺炎病兒，可達到良好的鎮靜效果。本研究結果顯示，在T、T、T、T時兩組HR、MAP 均低于T時（P ＜0.05）；兩組HR、MAP 在用藥后不同時間點之間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；在T、T、T、T時觀察組HR 低于對照組（P ＜0.05）；在不同時間點兩組MAP 組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。結果表明，Dex 是PICU 內重癥肺炎機械通氣病兒鎮靜的良好選擇。研究報道，重癥肺炎病兒的預后與致病微生物感染、炎性因子大量分泌及機體免疫防御機制過度激活等有關。全身炎癥反應激活是重癥肺炎最突出的病理特征，瀑布式釋放的炎癥細胞因子可導致全身多個臟器的功能發生損害并增加MODS的發生風險。研究表明，Dex 能通過促進巨噬細胞吞噬和殺菌作用增強粘膜免疫和細菌清除能力，還能通過激動中樞性α2受體及迷走神經，從而抑制炎癥反應。吳仙丹等研究報道，對機械通氣膿毒癥病人予以Dex 治療可減輕病人炎癥反應，降低MODS 發生率。鄭靜等研究報道，對ICU 機械通氣病兒予以Dex 治療可減輕炎癥反應。本研究結果顯示，兩組血清TNFa、IL-6水平T時＜T時＜T時（P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清TNF-α、IL-6 水平低于對照組（P ＜0.05）。結果提示，Dex 能有效抑制機械通氣病兒炎癥反應。

腸黏膜屏障可有效阻止腸腔內毒素及細菌經腸道黏膜進入血液循環中，是抵御細菌移位的天然防線。重癥肺炎病兒常伴有組織灌注不足、低氧血癥，使腸黏膜缺血、缺氧、細胞代謝功能障礙，導致腸黏膜細胞萎縮、通透性增大，導致腸黏膜屏障功能障礙、腸道細菌易位、內毒素入血，加重全身性炎癥，嚴重者可導致MODS。二胺氧化酶（DAO）是一種具有高度活性的細胞內酶，可反應腸道機械屏障損傷程度。D-乳酸（D-LAC）是腸道細菌發酵代謝的產物，當腸黏膜屏障受到破壞，D-LAC 可通過受損的黏膜入血，導致血清D-LAC 濃度增高。尿L/M 測定是一種常用的糖分子探針檢測，是較為經典的腸道通透性檢測方法，其比值越高腸道通透性越高，腸黏膜屏障受損程度越嚴重。因此監測血清DLAC、DAO 及L/M 可反映腸道黏膜功能狀態。Mihajlovic 等研究報道，對膿毒癥病人予以Dex 治療可使血清D-LAC 濃度降低，改善腸道黏膜屏障功能。張瑛等研究報道，Dex 可有效減少腸缺血-再灌注后炎性因子的產生，降低血漿中腸型脂肪酸結合蛋白濃度，對腸道具有保護作用。尹江濤等研究報道，與咪達唑侖相比，Dex 可更有效地降低機械通氣膿毒癥病人的腹內壓及腸道黏膜通透性，減少腸道細菌易位。本研究結果顯示，兩組血清DAO、D-LAC 水平T時＜T時＜T時（P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清DAO、D-LAC 水平低于對照組（P ＜0.05）。結果提示，對重癥肺炎機械通氣病兒予以Dex 治療能改善腸道通透性，維護腸道屏障功能。PICU 內譫妄發生與鎮靜鎮痛藥物的應用有關。咪達唑侖鎮靜過程中病兒發生譫妄的機制可能與γ-氨基丁酸（γ-gamma-aminobutyric acid，γ-GABA）受體作用有關。咪達唑侖鎮靜的機制主要為激動γ-GABA 受體，而Dex則主要是激動α2受體起作用，因而譫妄發生率低于咪達唑侖。Dex 可能通過抑制中樞去甲腎上腺素的釋放而引起低血壓和心動過緩。小兒使用Dex時心率減慢的發生率約為3%，給藥期間最低心率與病兒的基礎心率相關，過快給予Dex 負荷劑量時可能引起一過性血壓升高和心率減慢，只要減慢給藥速度即可緩解，一般無須特殊處理。本研究結果顯示，觀察組低血壓、心動過緩發生率高于對照組，觀察組譫妄發生率低于對照組，但兩組不良反應發生率組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；兩組均未發生房室傳導阻滯及人機對抗。結果表明，Dex 用于重癥肺炎機械通氣病兒鎮靜，在用藥期間維持適度鎮靜是安全可靠的。

表1 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例一般資料比較

表3 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例用藥前后不同時間點血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平比較/（pg/mL，x ± s）

表2 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例用藥前后不同時間點平均動脈壓（MAP）和心率（HR）比較/x ± s

表4 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例用藥前后不同時間點血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-LAC）水平及尿乳果糖/甘露醇比較/x ± s

表5 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例治療過程中不良反應發生率比較/例（%）

綜上所述，對重癥肺炎機械通氣病兒采用Dex能起到良好的鎮靜，且能有效減輕炎癥反應和降低腸道黏膜通透性，改善腸功能障礙，安全性較好。但本研究樣本量較小，Dex 在重癥肺炎機械通氣病兒中的應用效果、安全性及對腸屏障功能的影響還需多中心、大樣本的研究。