心力衰竭患者靜脈注射胺碘酮致急性肝損傷1例報告及臨床分析

曲婉彤，李禹慧，石妍玉，陳 穎

（1.長春中醫藥大學中醫學院，長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院心病中心，長春 130021）

胺碘酮是以III類抗心律失常藥物作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，又因其多種電生理作用，成為臨床上常用的廣譜抗心律失常藥[1]。肝損傷是使用胺碘酮后一種罕見的不良反應，嚴重時可誘發肝衰竭致死[2-6]。現報道老年慢性心力衰竭患者房顫發作后應用胺碘酮發生急性肝損傷的案例。

1 病例資料

患者，男性，67歲，因“陣發性喘促、呼吸困難5年，加重1周”入院。5年前，無明顯誘因出現喘促、呼吸困難，就診于吉林省人民醫院，經檢查診斷為心力衰竭，給予相關藥物治療。此后因心力衰竭反復發作多次來我院就診，一直服用阿司匹林、可定、波立維、呋噻米、螺內酯、諾新妥、倍他樂克、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊、地高辛等維持治療。2020年9月18日因呼吸困難加重，伴夜間不能平臥由門診收入本院?；颊吖谛牟〔∈?3年，PCI術后13年，高血壓病病史10余年，慢性腎功能不全病史7年。否認飲酒史；否認食物、藥物過敏史。查體：體溫36.7℃，脈搏每分鐘77次，呼吸每分鐘20次，血壓126/81mmHg（1 mm Hg≈0.133 kPa）。神志清楚，皮膚黏膜無黃染，雙下肢輕度水腫，淺表淋巴結無腫大，鞏膜無黃染，口唇紫紺，頸軟，無抵抗，頸靜脈正常，肝經靜脈回流征陰性，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，心音低鈍，心律不齊，可聞及頻發早搏，A2＞P2，二、三尖瓣、主動脈瓣聽診區可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音，腹部平坦，肝膽脾肋下未觸及，神經系統病理征陰性。心電圖：竇性心律，QRS額面電軸不偏，不正常心電圖，偶發室性早搏，ST-T改變。心肌酶：乳酸脫氫酶264IU·L-1，羥丁酸脫氫酶215IU·L-1。N端腦利鈉肽前體6539pg·mL-1。肝功能：總膽紅素58.4umol·L-1，直接膽紅素13.0umol·L-1，間接膽紅素45.4umol·L-1，總蛋白59g·L-1，白蛋白38.1g·L-1，谷丙轉氨酶32IU·L-1，谷草轉氨酶21IU·L-1，堿性磷酸酶42IU·L-1。腎功能：尿酸550umol·L-1，胱抑素C1.17mg·L-1。血脂常規：總膽固醇2.32mmol·L-1，載脂蛋白A10.92g·L-1，載脂蛋白B0.48g·L-1，高密度脂蛋白0.84mmol·L-1低密度脂蛋白1.36mmol·L-1，脂蛋白（a）456mg·L-1，超敏C反應蛋白1.58mg·dL-1。糖化血紅蛋白6.3%。凝血常規：凝血酶時間17.2s，D-二聚體測定717ng·mL-1。血氣分析：動脈血氧分壓60mmHg，氧飽和度92.9%，鉀3.36mmol·L-1，離子鈣1.089mmol·L-1，糖8.4mmol·L-1，氯化物108.2mmol·L-1，碳氧血紅蛋白1.7%，脫氧血紅蛋白6.9%。血常規：中性粒細胞百分比74.5%，淋巴細胞百分比17.3%。尿常規：尿膽原+1隱性-弱陽性。超聲心動圖：左房內徑67cm，左室舒末徑76mm，EF38%。肺CT：雙肺間質性病變，肺水腫可能，雙肺彌漫性炎癥、多發鈣化灶及小結節、左肺上葉肺大泡、雙側胸腔積液。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，缺血性心肌病，陳舊性心肌梗死，心功能IV級；高血壓病3級（極高危）；高尿酸血癥；胸腔積液；肺炎。

患者入院后予地高辛、螺內酯、呋塞米、注射用重組人腦利鈉肽，單硝酸異山梨酯緩釋膠囊，沙庫巴曲纈沙坦以強心、利尿、擴血管改善心功能。針對患者其他基礎疾病，給予降血壓，降血脂，穩定斑塊，抗血小板聚集，補鉀、中和尿酸、解痙平喘、抗感染等對癥治療，應用藥物包括：琥珀酸美托洛爾緩釋片71.25mg，每日1次、瑞舒伐他汀鈣片10mg，每日1次、硫酸氫氯吡格雷片75mg，每日1次、枸櫞酸鉀顆粒2g，每日3次、碳酸氫鈉片0.5g，每日3次，注射用多索茶堿0.2g，0.9% NaCl 50mL，每日2次靜脈滴注，注射用頭孢美唑鈉2g，0.9% NaCl100mL，每日3次靜脈滴注。9月18日－22日，經治療患者病情平穩，日間心率波動在每分鐘70～80次，日間血壓波動在（95～130）/（70～90）mmHg，出入量負平衡維持在1500～2000mL，肺部可聞及散在濕啰音，雙下肢水腫減輕。

9月23日9時50分，查房時聽診發現患者心率增快，心律絕對不齊，心音強弱不等，復查床頭心電圖示：心房顫動，心率每分鐘131次。予鹽酸胺碘酮注射液以復律，給藥方法：150mg鹽酸胺碘酮注射液于5%葡萄糖溶液20mL中，以60mL·h-1的速度泵推1次；隨后300mg鹽酸胺碘酮注射液于5%葡萄糖溶液250mL中，以45mL·h-1的速度持續靜脈滴注1次，同時予依諾肝素鈉注射液0.4mL皮下注射1次以抗凝，心電、血壓、血氧飽和度監護，并實時觀察患者病情變化。

9月23日16時，查房發現患者一般狀態較差，并伴有惡心嘔吐，心電監護示房顫，心率每分鐘132次，血壓120/70mmHg，血氧飽和度100%，呼吸每分鐘25次。予甲氧氯普胺注射液10mg肌注后惡心嘔吐緩解，同時提檢肝功能，腎功能，電解質，BNP，血常規。9月24日復查結果回報：總膽紅素51.9umol·L-1，直接膽紅素20.2umol·L-1，間接膽紅素31.7umol·L-1，總蛋白67g·L-1，白蛋白42.2g·L-1，谷丙轉氨酶1885IU·L-1，谷草轉氨酶206IU·L-1，谷氨酰轉肽酶179IU·L-1，堿性磷酸酶85IU·L-1，乳酸脫氫酶3702IU·L-1，亮氨酸氨基轉移酶204U·L-1，前白蛋白196mg·L-1，總膽汁酸25.3umol·L-1。患者谷丙轉氨酶高于正常值約38倍，谷草轉氨酶高于正常值5倍，乳酸脫氫酶高于正常值近15倍。結合患者病史及現階段治療用藥，考慮為應用胺碘酮所致的急性肝損傷，故立刻加用注射用還原型谷胱甘肽1.8g靜脈注射，每日1次，甘草酸二銨腸溶膠囊150mg口服，每日3次，以保肝降酶治療。余結果回報示，N端腦利鈉肽前體17141pg·mL-1；血常規：中性粒細胞百分比71.60%，淋巴細胞百分比18.9%，單核細胞百分比8.80%，嗜酸性粒細胞百分比0.20%，單核細胞計數0.81×109·L-1，大型血小板比率45.10%，全程全血C反應蛋白65.82mg·L-1；腎功能：尿素氮10.8mmol·L-1，尿酸794umol·L-1，肌酐171umol·L-1，二氧化碳20.6mmol·L-1，β2微球蛋白3.76mg·L-1，胱抑素C1.64mg·L-1；鉀4.12mmol·L-1。監護示：心率每分鐘103次，血壓124/71mmHg，血氧飽和度97%，呼吸每分鐘24次，聽診心律不齊，心音強弱不等，雙肺散在濕啰音，雙下肢輕度水腫?；颊咝牧λソ呒又兀氖衣蔬^快，房顫未復律，故調整琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量為95mg，每日1次口服以降心率，予依諾肝素注射液0.4 mL，每日2次皮下注射以抗凝（7d后停用）。

9月23日，患者肝酶驟升，心力衰竭癥狀加重后，治療上以糾正肝酶及糾正心力衰竭并重。除應用上述藥物外，也應用如下藥物對癥治療：布美他尼片、去乙酰毛化苷注射液，利伐沙班片，右佐匹克隆片，注射用二羥丙茶堿，注射用托拉塞米，呋塞米注射液，以及其他中藥飲片，及中成藥制劑。此后復查肝功能、腎功能、NT-proBNP等，具體指標變化見表1?；颊呓洷８谓得钢委?6d后，肝酶基本恢復正常。

表1 患者肝功能、腎功能及NT-proBNP 變化

2 討論

初步分析患者肝功能異常的可能原因：患者入院時肝功能正常，既往史可排除肝炎、食物藥物過敏、脂肪肝、酒精肝可能引起的肝損傷。對患者應用的螺內酯片，注射用重組人腦利鈉肽、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊、沙庫巴曲纈沙坦片，琥珀酸美托洛爾緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片、硫酸氫氯吡格雷片等進行藥物說明書解讀及文獻搜索，均提示上述藥物引起肝酶驟升的可能性小。且患者入院前一直服用上述藥物。依據藥物性肝損傷的臨床診斷分型[7]，血清中ALT＞2倍正常值上限或ALT/ALP＞5，故本例報道患者為肝細胞損傷型，故可排除由于呋塞米所致的膽汁淤積型肝損傷。根據文獻[8]記載，胺碘酮及其活性代謝物去乙胺碘酮可抑制p-糖蛋白系統，增加血清地高辛水平，加重對竇房結和房室結的抑制，對神經系統和消化系統的的毒性增加[1]?；颊?019年9月于本院住院期間曾因陣發房顫靜脈應用胺碘酮注射液復律，亦合用地高辛片（0.125mg，每日1次），前后肝功能未有明顯改變。患者患慢性病多年，一直規律應用口服藥物，但多次門診及入院時查肝功能均未出現肝酶升高情況，此次住院后患者肝酶驟升，排除患者自身疾病原因，詳查現階段所用藥物說明書及相關文獻，總結當下病例特點（即24h內，用藥后升高，停藥恢復），可初步判斷患者急性肝損傷與應用鹽酸胺碘酮相關，或主要與胺碘酮的用量相關?！栋返馔剐穆墒СＶ委煈弥改稀?008中提到靜脈用量，5～7mg·kg-1靜脈注射30～60min，以1.2～1.8g·d-1持續靜脈滴注或分次口服，直至總量達10g，用于房顫的治療與預防。胺碘酮藥物說明書2018版中給出了靜脈滴注的濃度、速度的具體方法。我們遵循了相同的靜脈推注藥物濃度，但配伍的溶液濃度偏高，靜脈滴速偏慢，滴注時間延長為2倍。實驗研究[9]表明，胺碘酮注射液配制后混合液中的微粒數與配制濃度有關。大量≤5μm的微粒，普通輸液器對其基本沒有過濾作用。故此次急性肝損傷可能與溶液配制濃度有關，故建議臨床在保證藥物療效的基礎上，降低胺碘酮配制濃度，或使用過濾介質孔徑小的精密輸液器，以減少不良反應。此外，對胺碘酮致肝損傷的作用機制存在如下假說：1）助溶劑聚山梨醇酯80致肝損傷[10-12]，其可破壞細胞膜的完整性，增加肝細胞膜的通透性，抑制P-糖蛋白和肝藥酶活性。且二者引起的肝損傷在組織學表現上有相似之處[13]。但上文提及患者并非首次應用，暫不能解釋此次病情變化；2）胺碘酮通過P450系統代謝，同時其代謝產物去乙基胺碘酮可抑制P450同工酶CYP3A4及CYP2C8，而靜脈給藥恰能使二者在短時間內蓄積并抑制肝藥酶和p-糖蛋白活性，從而增加二者的肝內濃度，可單獨或合并其他肝毒性藥物共同加重肝細胞損傷[13]。藥物間的相互作用[14]或可提高胺碘酮的不良反應，在此次治療中除應用基礎治療的西藥外，還應用了中成藥及中藥復方湯劑，不排除其中含有甘草酸等一類CYP3A4抑制劑類的化合物存在；3）心功能損害、血流動力學不穩定導致肝細胞對胺碘酮毒性效應的易感性增加[15]?；颊吒蚊阁E升，NT-proBNP驟升，心力衰竭癥狀加重。不能明確患者是心力衰竭加重導致的血流動力學不穩定而致胺碘酮蓄積致肝損傷，或是胺碘酮致肝損傷后心力衰竭加重。

該患者出現病情急轉變化后，我們已請相關科室進行會診，并在科室內仔細研討了有關指南及藥物說明書，發現各文書間似乎存在不合理之處，僅在此存疑指出。胺碘酮注射液2018年更新的說明書中提到靜脈推注禁用于心力衰竭，可能導致病情惡化。2019年胺碘酮規范應用專家建議[16]中關于胺碘酮的適應癥中強調可用于器質性心臟病心力衰竭患者，房顫復律中提到尤其適用于有器質性心臟病合并心力衰竭或急性冠狀動脈綜合征的患者，又提到血流動力學不穩定時應以電復律為主，這其中似有相悖之處。已知心力衰竭或急性冠脈綜合癥應不滿足血流動力學穩定條件，那么在此基礎病的前提下胺碘酮是尤其適用還是禁用仍需繼續探討。