神經(jīng)退行性疾病檢測防治平臺建設(shè)

羅善建

摘要：神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)退行性病變造成相關(guān)功能喪失的一類疾病，目前為止發(fā)病原因不明確也不能治愈，嚴(yán)重威脅著人類健康與日常生活。項(xiàng)目主要將通過神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)基因的預(yù)防檢測、分子生化項(xiàng)目的診斷檢測、治療過程的用藥指導(dǎo)、健康管理，以大數(shù)據(jù)信息為載體，打造以神經(jīng)退行性疾病為主要防治對象的檢測產(chǎn)業(yè)平臺。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)退行性疾病;防治;健康管理;大數(shù)據(jù)運(yùn)用平臺

中圖分類號：TP311? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-3044（2021）34-0131-03

1 項(xiàng)目背景介紹

神經(jīng)退行性疾病是一類因大腦特定區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞病變、凋亡引起人體相關(guān)功能異常的疾病，包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，患者多為中老年人，嚴(yán)重影響了他們的健康和生活[1]。

目前神經(jīng)退行性疾病在我國隨著老齡化愈發(fā)嚴(yán)重患病人數(shù)逐年增加，但及時(shí)就診治療人數(shù)卻非常少。目前為止尚無徹底的治療方案。若不采取有效的措施，我國神經(jīng)退行性疾病患者會增長越來越快，人數(shù)越來越多，引發(fā)嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)問題和公共衛(wèi)生問題。因此，迫切需要在現(xiàn)有醫(yī)療模式基礎(chǔ)上，將互聯(lián)網(wǎng)、云數(shù)據(jù)管理等技術(shù)創(chuàng)造性地運(yùn)用到基因檢測診斷數(shù)據(jù)管理中，使神經(jīng)退行性疾病得到高效高質(zhì)量的管理，人們可以更好地檢測、預(yù)防該疾病并獲得個(gè)性化的健康管理服務(wù)[2]。對這類疾病進(jìn)行早期預(yù)防、治療監(jiān)測、健康管理十分重要，以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行發(fā)病機(jī)理、健康管理、治療選擇研究對疾病防治具有重要意義。

人們對帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）等疾病研究從未間斷，疾病相關(guān)的基因以及標(biāo)志物不斷被確認(rèn)。再加上人類基因組計(jì)劃的完成，使得從基因和基因組進(jìn)行疾病的診療逐步成為主流，以美國、歐洲等發(fā)達(dá)國家都已經(jīng)建立了分子遺傳學(xué)的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫，比如：OMIM數(shù)據(jù)庫、DECIPHER數(shù)據(jù)庫、DGV數(shù)據(jù)庫、Orphanet數(shù)據(jù)庫等。針對不同的疾病也相應(yīng)建立了數(shù)據(jù)庫，以更好地研究疾病，如：早在十年前就運(yùn)用四千例患者和十一項(xiàng)藥物研究的數(shù)據(jù)建立了阿爾茨海默病臨床研究數(shù)據(jù)庫。中國疾病基因組數(shù)據(jù)庫的起步較晚，只是一些針對特定的疾病建立的數(shù)據(jù)庫，比如腫瘤的基因數(shù)據(jù)庫、聾病基因數(shù)據(jù)庫等。至今還沒有專門針對神經(jīng)退行性疾病的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，到2016年時(shí)，《中國帕金森病及運(yùn)動障礙疾病臨床大數(shù)據(jù)庫建設(shè)專家共識》提出了建立數(shù)據(jù)庫對帕金森病進(jìn)行管理的需求，該共識由中國醫(yī)師協(xié)會帕金森病及運(yùn)動障礙專業(yè)委員會和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組發(fā)布的，也是行業(yè)發(fā)展和走向應(yīng)用的重要機(jī)會。

雖然神經(jīng)退行性疾病的防治在我國仍處于起步階段，但已經(jīng)引起國家和社會的高度關(guān)注。隨著人口老齡化進(jìn)程，該疾病防治呈現(xiàn)出巨大的市場需求和快速增長的趨勢。項(xiàng)目將通過風(fēng)險(xiǎn)基因的檢測、分子生化項(xiàng)目的診斷檢測、治療過程的用藥指導(dǎo)、健康管理等，以大數(shù)據(jù)信息為載體，打造國內(nèi)首家以神經(jīng)退行性疾病的檢測產(chǎn)業(yè)平臺。

2 主要技術(shù)原理和技術(shù)路線

2.1 主要技術(shù)原理

本項(xiàng)目主要是對神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因、致病基因、標(biāo)志物等進(jìn)行檢測，并結(jié)合個(gè)體化用藥評價(jià)并對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。

2.1.1 基因檢測技術(shù)原理

1）綜合分析風(fēng)險(xiǎn)基因和致病基因，構(gòu)建高通量測序的panel，對相關(guān)基因進(jìn)行檢測，通過數(shù)據(jù)庫比對，分析基因變異信息;

2）設(shè)計(jì)特異的引物和探針，采用實(shí)時(shí)熒光PCR對相關(guān)基因的位點(diǎn)進(jìn)行檢測;

3）通過PCR對基因進(jìn)行擴(kuò)增，通過sanger金標(biāo)準(zhǔn)方法對基因變異進(jìn)行比對確認(rèn)。

2.1.2 標(biāo)志物檢測技術(shù)原理

采用ELISA、高效液相色譜等方法對標(biāo)志物進(jìn)行檢測，ELISA是采用雙抗夾心法對標(biāo)志物蛋白進(jìn)行檢測，從而分析標(biāo)志物的含量。高效液相色譜法是在色譜柱對體液成分進(jìn)行分離，進(jìn)入檢測器進(jìn)行檢測，從而實(shí)現(xiàn)對樣本中特定疾病標(biāo)志物的分析。

2.1.3 大數(shù)據(jù)信息技術(shù)原理

對樣本信息進(jìn)行收集、整理，包括人員信息、檢測信息、診斷信息、用藥信息等，通過積累臨床數(shù)據(jù)庫樣本，對風(fēng)險(xiǎn)基因、致病基因、個(gè)體化用藥基因與臨床表型關(guān)聯(lián)性分析，從而開發(fā)早期診斷技術(shù)，為個(gè)人精準(zhǔn)醫(yī)療提供支持，并為健康管理提供理論依據(jù)。

2.2 技術(shù)路線

對神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)基因、致病基因、疾病標(biāo)志物等進(jìn)行檢測分析，并對病人的基礎(chǔ)情況、體檢信息、用藥情況等病歷相關(guān)信息進(jìn)行收集，建立疾病大數(shù)據(jù)庫，為疾病的防治、用藥和健康管理提供參考依據(jù)。

3 關(guān)鍵技術(shù)與創(chuàng)新點(diǎn)

3.1 關(guān)鍵技術(shù)

3.1.1 基因檢測

通過與國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療中心合作，并參考權(quán)威的疾病數(shù)據(jù)庫，分析疾病相關(guān)的基因，尋找準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)和致病基因。利用當(dāng)前先進(jìn)的基因檢測技術(shù)對風(fēng)險(xiǎn)基因和致病基因進(jìn)行準(zhǔn)確檢測，再結(jié)合數(shù)據(jù)庫的信息進(jìn)行綜合分析，從而提供快速精準(zhǔn)的基因信息給醫(yī)生，輔助醫(yī)生臨床辨別、診療。

3.1.2 疾病標(biāo)志物分子檢測

與臨床緊密合作，通過查找診斷指南和權(quán)威文獻(xiàn)資料，確定疾病診斷的標(biāo)志物分子，并進(jìn)行檢測，創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫對這些指標(biāo)進(jìn)行分析，為醫(yī)生做出臨床診斷和用藥提供參考。

3.1.3 個(gè)體化用藥分析和療效監(jiān)測

對患者的用藥信息和檢測信息進(jìn)行收集、整理和分析，通過積累臨床數(shù)據(jù)庫樣本，對個(gè)體化用藥與基因型等的關(guān)聯(lián)性分析，研究個(gè)體化用藥效果，為個(gè)體化治療和預(yù)防控制提供線索。

3.1.4 有效的健康管理方案

健康管理方案是為患者、亞健康風(fēng)險(xiǎn)人群制定的有效的針對性解決健康問題的計(jì)劃。通過對受試者進(jìn)行身體和生活方面的調(diào)查后，對身體健康狀況進(jìn)行評估，找出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)并進(jìn)行相應(yīng)的分析，建立健康管理檔案，并根據(jù)情況制定健康管理計(jì)劃。健康管理師、醫(yī)師等通過飲食、運(yùn)動、心理、生活方式、危險(xiǎn)因素管控等健康保健治療對那些可控制的因素進(jìn)行調(diào)整，逐步改善身體狀況，并由健康管理師、醫(yī)師在健康管理計(jì)劃下進(jìn)行隨訪干預(yù)。

3.1.5 大數(shù)據(jù)管理平臺

神經(jīng)退行性疾病管理系統(tǒng)是一種為綜合性醫(yī)院、專科醫(yī)院和臨床藥物研究中心開發(fā)設(shè)計(jì)的疾病管理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。建立線上的互動平臺，連接患者和醫(yī)生、社區(qū)、健康管理師。通過電子病歷、診療記錄、隨訪記錄等，醫(yī)生能夠準(zhǔn)確快速地知道患者之前的疾病治療、用藥、基因檢測情況等，通過在線監(jiān)控健康情況并加上對已有數(shù)據(jù)的分析，對病人的病情、用藥、治療等進(jìn)行多方面檢測評估，給予針對性的個(gè)性化治療方案。健康管理師和醫(yī)師可以通過以上信息，給予個(gè)性化的營養(yǎng)需求、用藥建議和健康教育，并進(jìn)行隨訪跟蹤記錄，從而提高患者的生活質(zhì)量，降低醫(yī)療支出，延長壽命。項(xiàng)目計(jì)劃搭建神經(jīng)退行性疾病管理的平臺，實(shí)現(xiàn)專病管理。

3.2 項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)

基于神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防檢測、診斷、治療監(jiān)測和健康管理以及大數(shù)據(jù)管理平臺。通過對神經(jīng)退行性疾病檢測結(jié)果信息的整合建立大數(shù)據(jù)平臺，對各項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，從而幫助疾病的預(yù)防、診治和健康管理。

4 主要技術(shù)

4.1 基因檢測與分析

采用一代基因測序、二代基因測序和RT-PCR的方法對基因進(jìn)行檢測，借助大數(shù)據(jù)分析，結(jié)合基因在發(fā)病過程中的風(fēng)險(xiǎn)概率，得出更加準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)估測，從而更準(zhǔn)確進(jìn)行健康管理[3]。

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。與AD發(fā)病相關(guān)的基因很多，目前發(fā)現(xiàn)超過30個(gè)APP突變、185個(gè)PS1突變、13個(gè)PS2突變與家族性遺傳AD相關(guān)。AD的主要風(fēng)險(xiǎn)基因有APOE基因ε4型和TREM2基因，以及其他的風(fēng)險(xiǎn)基因，如ABCA7、MS4A6A、CD33、MS4A4E、CD2AP等[4]。

帕金森病是除了AD以外的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。遺傳基因的突變也是PD的致病因素之一，通過對遺傳性PD病人的研究發(fā)現(xiàn)許多基因與PD相關(guān)，如α-synuclein、UCH-L1、LRRK2、parkin、GBA等[5]。

4.2 疾病標(biāo)志物分子檢測

采用ELISA、高效液相色譜等方法對疾病的標(biāo)志物分子進(jìn)行檢測，當(dāng)前還沒有針對中國人群神經(jīng)退行性疾病標(biāo)志物含量的數(shù)據(jù)庫，臨床診斷和基礎(chǔ)研究中多采用歐美國家人群的數(shù)據(jù)，所以對中國人群中疾病標(biāo)志物的檢測并構(gòu)建中國人群的大數(shù)據(jù)庫，分析得到適合中國人群的檢測標(biāo)準(zhǔn)，有利于醫(yī)生對患者做出更準(zhǔn)確的診斷。項(xiàng)目通過對疾病標(biāo)志物含量的測定、記錄，信息傳入數(shù)據(jù)管理平臺后，可以隨時(shí)分析標(biāo)志物的動態(tài)變化，幫助醫(yī)生進(jìn)行診斷、病程分析和療效監(jiān)測。

細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和細(xì)胞外由Aβ聚集形成的老年斑是AD主要的病理特征，也是目前最主要的AD疾病標(biāo)志物。現(xiàn)在臨床上對AD的診斷主要依靠檢測腦脊液中的淀粉樣蛋白Aβ和磷酸化Tau蛋白的含量和比值，這兩個(gè)標(biāo)志物的準(zhǔn)確檢測對于AD病人（尤其是早期AD）的臨床確診是關(guān)鍵。PD表現(xiàn)為進(jìn)行性的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失，神經(jīng)元內(nèi)α-突觸蛋白不斷沉積形成Lewy body是PD的主要致病原因，也是診斷的重要標(biāo)志物。

4.3 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

項(xiàng)目對神經(jīng)退行性疾病基因及疾病治療數(shù)據(jù)庫建立多層次、多維度、立體化專業(yè)大數(shù)據(jù)庫。通過對基因信息、遺傳信息、病歷、用藥信息的積累和分析進(jìn)行神經(jīng)退行性疾病的早期診斷和臨床數(shù)據(jù)的有效管理，為個(gè)體化治療和預(yù)防控制提供方案。

主要數(shù)據(jù)庫有：

1）基因變異信息數(shù)據(jù)庫：主要用于保存易感基因和致病基因的表達(dá)、遺傳變異數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來源于基因測序及實(shí)時(shí)熒光定量PCR。

2）疾病標(biāo)志物分子數(shù)據(jù)庫：主要用于保存疾病標(biāo)志物分子的檢測數(shù)據(jù)。

3）電子病歷數(shù)據(jù)庫：與醫(yī)院合作，整合患者的基礎(chǔ)體檢數(shù)據(jù)、家族遺傳病史、治療用藥史、疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)，并且與基因測序信息相結(jié)合。

4）標(biāo)本數(shù)據(jù)庫：用于保存受檢患者的血液、體液、腦脊液、組織標(biāo)本，用于復(fù)查及分析疾病進(jìn)展過程中的生理指標(biāo)變化和基因變化。

5）隨訪記錄數(shù)據(jù)庫：與醫(yī)院和社區(qū)合作，建立患者的治療進(jìn)展、康復(fù)管理以及線上平臺健康管理師的隨訪記錄，并與患者的基因數(shù)據(jù)庫相連接。

4.4 建立神經(jīng)退行性疾病管理平臺

神經(jīng)退行性疾病管理系統(tǒng)是一種為綜合性醫(yī)院、專科醫(yī)院和臨床藥物研究中心開發(fā)設(shè)計(jì)的疾病管理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

4.5性能指標(biāo)

1）實(shí)時(shí)熒光定量PCR：能夠準(zhǔn)確分辨兩種不同堿基多態(tài)性，特異性和準(zhǔn)確性達(dá)到95%以上。

2）一代基因測序：能夠特異性擴(kuò)增相應(yīng)的基因，對相似基因不產(chǎn)生非特異的擴(kuò)增，能夠準(zhǔn)確測出基因系列的組成，不產(chǎn)生雜峰，準(zhǔn)確率達(dá)95%以上。

3）高通量測序：設(shè)計(jì)出的Panel具有疾病相關(guān)性，檢測準(zhǔn)確率達(dá)到95%以上。

4）標(biāo)志物檢測：用于檢測體液內(nèi)標(biāo)志物的含量，排除體液中其他蛋白的干擾。

5）大數(shù)據(jù)管理：每個(gè)樣本具有獨(dú)立的存儲，信息完整，方便查詢。

5 項(xiàng)目意義

項(xiàng)目聚焦中老年健康產(chǎn)業(yè)中神經(jīng)退行性疾病的診療市場，整合優(yōu)勢醫(yī)療資源，利用互聯(lián)網(wǎng)+大數(shù)據(jù)理念，填補(bǔ)神經(jīng)退行性疾病健康管理的空白。實(shí)現(xiàn)從預(yù)防，診斷，治療，隨訪及后續(xù)健康干預(yù)指導(dǎo)的全方位跟蹤。神經(jīng)退行性疾病是損害老年人健康與生活質(zhì)量的主要威脅之一，隨著人口老齡化的加劇，這一問題的嚴(yán)重性日益突出。我國現(xiàn)有神經(jīng)性退行疾病患者一千五百萬，預(yù)計(jì)到2030年將翻一倍達(dá)到三千萬，檢測市場規(guī)模約300億元，對患者的健康管理的市場規(guī)模約1500億元。項(xiàng)目有利于提升地區(qū)醫(yī)療水平、流行病學(xué)研究、指導(dǎo)臨床藥物、提高國民生活質(zhì)量和減少護(hù)理開支等。

參考文獻(xiàn)：

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【通聯(lián)編輯：李雅琪】