賢移植術后肺結核臨床特點及早期診斷

鄒寄林，邱濤，周江橋，陳忠寶，張龍，馬梟雄，王天宇，金澤亞，徐雨（武漢大學人民醫院器官移植科，湖北 武漢 430060）

結核病目前已成為全球致病、致死的主要傳染性疾病之一，而肺結核是結核病中最主要的致病類型［1］。據世界衛生組織報告，2017 年全球約有1 000 萬人感染結核病，而約有170 萬人死于此病［2］。我國是結核疫情高發地區，近年來呈逐步上升趨勢。結核病是導致賢移植受者移植物失功和死亡的重要感染性疾病［3］。賢移植術后患者免疫力低下，是結核病高危人群，結核發病率較普通人群可高達20 ～ 50 倍，根據地域不同，器官移植術后結核病發病率約為0.5% ～ 15%［4-5］。隨著我國器官移植事業的不斷發展，移植賢長期存活率的不斷提高，賢移植術后肺結核發病率有可能不斷升高。因此，對肺結核患者的篩查和早期診斷顯得尤為重要。本院從2005 — 2020 年共實施1 000 例賢移植手術，其中術后肺結核患者共6 例，本文擬回顧性分析本院6 例賢移植術后肺結核患者臨床資料，以探討賢移植術后并發肺結核感染的臨床特點及診斷方法，以期為臨床早期診斷肺結核提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析本院從2005 — 2020 年實施的1 000 例賢移植手術患者的臨床資料，共有術后結核患者6 例，均為肺結核。全部患者均為首次賢移植，原發賢病均為慢性賢小球賢炎，所有患者圍術期間均使用巴利昔單抗誘導，維持免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+甲潑尼龍/潑尼松龍?；颊咭话闱闆r見表1。

表1 患者一般情況

1.2 肺結核診斷標準：參考中華醫學會結核病學分會肺結核診斷和治療指南，具體如下：根據病原學或組織病理學檢查為金標準，病原學檢查未確診的患者根據以下標準確診：① 臨床表現、影像學支持肺結核診斷。② 結核菌素試驗或IGRA 陽性。③ 結核分枝桿菌PCR 陽性。④ 排除結核以外的其他感染。⑤ 診斷性抗結核治療有效。具備其中3 項及以上者可確診。本文中6 例患者均符合上述診斷標準。

1.3 治療方案：遵循早期、規律、全程、適量、聯合五項原則，常規采用三聯方案：異煙肼+利福平+乙胺丁醇或吡嗪酰胺抗結核治療，總療程約9 ～ 12 個月，根據患者感染程度及對藥物反應調整方案及療程，并根據患者他克莫司濃度及時調整免疫抑制劑的劑量。

1.4 統計學分析：采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s） 表示。非正態分布的計量資料采用中位數表示。

2 結 果

2.1 發病率及發病時間：本院賢移植術后肺結核感染發病率為0.6%，術后肺結核發病時間為10 ～ 120 個月，中位發病時間為術后22 個月。

2.2 患者一般資料分析：6 例患者中共有男性5 例，女性1 例，年齡為35 ～ 59 歲，平均年齡為（44±9）歲。其中1 例患者術前有結核感染病史，1 例患者合并有糖尿病，所有6 例患者均未有明確肺結核患者接觸史。

2.3 臨床表現與輔助檢查：本文大多數患者以發熱為首發或唯一表現，體溫為37.3 ～ 38.2℃，以低熱為主，其中2 例患者有呼吸道癥狀，僅1 例患者伴有胸悶喘氣、乏力、消瘦、食欲下降等全身表現。6 例患者在發病時，移植賢功能均未見明顯異常。

如圖1 所示，所有患者均行胸部CT 檢查，其中僅2 例患者具有典型肺結核影像學表現，其余4 例患者胸部CT 無明顯特異性，部分患者CT 可見空洞和支氣管播散征、樹芽征。6 例患者中僅1 例痰涂片抗酸染色陽性，且外周血標本行宏基因組測序發現結核分枝桿菌，1 例患者PPD 試驗陽性，4 例患者IGRA 陽性，1 例患者最終通過肺組織穿刺活檢確診。所有患者賢移植術前或既往胸部CT 檢查均未見上述感染病灶。

圖1 6 例患者胸部CT 圖

2.4 治療情況與轉歸：本文中6 例肺結核患者均獲得臨床治愈，治愈率為100%，治療過程中，患者賢功能穩定，未見明顯不良反應及急性排斥反應等并發癥。

3 討 論

本文中，1 000 例賢移植患者中共發生肺結核6 例，發病率為0.6%，高于普通人群，且考慮有術后失訪現象，故實際發病率可能更高于此結果。肺結核為機會性感染，可在賢移植術后任何時期發生，術后15 ～ 18 個月為最高發階段。大部分學者認為，體內潛伏結核病灶的重新激活是賢移植術后并發結核感染的最常見來源［6-7］，且據文獻報道，9.5%～13.5%的賢移植患者術前有結核病史［8-9］。賢移植患者術前多長期接受血液透析以及長期處于貧血狀態，體內淋巴細胞及細胞因子調節紊亂，導致機體免疫功能下降，而賢移植術后需長期服用免疫抑制劑，進一步抑制了機體免疫力，導致對結核桿菌免疫力明顯下降，易受外來結核桿菌感染或機體休眠的結核桿菌再激活，從而導致活動性肺結核。據研究顯示，賢移植術前有結核病史者術后結核復發率高達31.3%［10］。但同時也有研究顯示［11］，既往結核桿菌感染不一定是賢移植術后并發結核病的危險因素之一，該研究對244 例賢移植術后并發結核病的患者進行調查研究發現，其中僅有1 例患者既往有結核病史。在本文6 例賢移植術后肺結核患者中，僅有1 例患者既往有肺結核病史，因此，這一問題仍有待于進一步研究。

據既往文獻研究顯示，年齡、糖尿?。òㄒ浦睬盎蛞浦埠笮掳l糖尿?。?、男性、免疫抑制劑的使用、慢性肝病、維生素D 缺乏癥、合并其他病原體感染（巨細胞病毒、真菌、耶氏肺孢子菌、諾卡氏菌等）等均是移植后并發結核感染的危險因素［11-16］。本文中，男性患者明顯多于女性患者，與文獻相符，然而本研究中僅有1 例患者合并有糖尿病，且所有患者未見其他合并癥或其他病原體感染。另外也有文獻報道，不同的免疫抑制方案具有不同的賢移植術后結核發病率，嗎替麥考酚酯聯合他克莫司方案相對于環孢素、硫唑嘌呤方案具有更高的結核發病率［17-18］，這可能與增強的免疫抑制導致T 細胞功能減退有關。

肺結核主要臨床表現為發熱、咳嗽、咳痰、乏力、盜汗、食欲減退、消瘦、咯血等，嚴重者可出現呼吸困難，具體臨床表現不一。成人肺結核主要表現形式為繼發型肺結核和血行播散型肺結核兩種類型，二者均有較特異性的CT 影像表現。前者CT 影像具有三多{多灶性、多態性〔條索狀陰影、大小不等結節、空洞（空洞壁光滑）、實變、斑片狀陰影等〕、多鈣化性}、三少（少腫塊性、少結節堆聚性、少增強性）的特點，好發于肺上葉的尖后段和下葉的背段，病灶變化慢，常伴有衛星病灶，容易沿著支氣管播散，可形成簇狀分布樹芽征。而血行播散型肺結核包括急性血行播散型肺結核、亞急性和慢性血行播散型肺結核，主要CT 影像表現為均勻或不均勻粟粒樣病灶，較易鑒別。然而，由于免疫抑制劑的使用或混合感染等原因，賢移植術后肺結核患者臨床表現常不典型，起病隱匿，癥狀多不明顯，多數患者以不明原因發熱為首發或唯一癥狀，可缺乏呼吸道癥狀，普通人群感染肺結核后出現的乏力、盜汗、咳嗽等癥狀可不出現，甚至部分患者可無任何臨床癥狀，僅在常規CT 檢查中發現肺結核感染。此外，由于免疫抑制劑的使用可干擾肺結核的臨床進程，超過50%賢移植術后肺結核患者早期常缺少典型影像學改變［15］。因此，由于賢移植術后肺結核患者早期臨床癥狀和影像學表現的不典型、缺乏特異性，或合并其他感染的可能，從而導致賢移植術后肺結核患者的早期診斷比較困難，進而導致病情進展，延誤治療時機。但盡管如此，賢移植術后肺結核患者胸部CT 檢查仍具有非常大的診斷意義，尤其是有助于早期發現無癥狀患者，且隨著病程的進展,后期部分患者仍可出現粟粒型或浸潤型病灶征像。本文中2 例患者即通過胸部CT 表現而早期高度懷疑肺結核，最終得到確診以及及時的抗結核治療。

賢移植術后結核病患者結核菌檢出率低，僅約為33.3%［19］。傳統實驗室檢查方法PPD 試驗在賢移植患者中假陰性率也較高，本文中僅有1 例患者PPD 試驗陽性，這是由于患者免疫功能受到抑制的結果。目前，結核桿菌γ-干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay，IGRA）在賢移植患者中仍具有較高的敏感性和特異性，該方法通過利用結核特異抗原（ESAT-6、CFP10）與全血細胞共同孵育，然后檢測γ-干擾素釋放水平或測量計數分泌γ-干擾素的特異性T 淋巴細胞數目。ESAT-6、CFP10 這兩種結核特異抗原是卡介苗和絕大多數環境菌所沒有的，故該檢測方法可不受先前卡介苗接種的影響，因此診斷結核感染的特異性明顯高于PPD 試驗，如本文6 例肺結核患者中，有4 例患者IGRA 均為陽性。據一項Meta 分析顯示［20］，針對實體器官移植術前患者，若IGRA 為陽性，則患者為潛伏結核分枝桿菌感染的可能性較高；若為陰性，則可基本排除結核感染可能。但在賢移植術后肺結核感染患者中，該方法仍有假陰性可能，如本文中2 例確診肺結核患者IGRA 結果為陰性。近年來，隨著分子生物技術的發展，宏基因組測序技術在臨床得到了廣泛應用，該方法敏感性和特異性高，通過檢測血液、痰液、肺泡灌洗液中結核分枝桿菌的DNA 序列可做到早期診斷肺結核，從而實現早發現、早治療，以改善患者預后、節約治療成本，但該方法結果的判讀需緊密結合臨床和影像結果。例如本文中的病例6，該患者PPD 試驗、IGRA 試驗均為陰性，胸部CT 不典型，通過外周血標本進行宏基因組測序發現結核分枝桿菌，從而早期懷疑肺結核，并早期進行針對性治療，且最終在患者痰液中發現抗酸桿菌而確診，從而改善了患者預后，加快了患者康復過程。雖然賢移植術后患者肺結核臨床表現常不典型，部分患者通常無典型影像學表現，且目前許多針對結核分枝桿菌的輔助檢查早期多不敏感，陽性率或特異性不高，導致早期診斷肺結核較為困難，但通過結合患者病史，多次檢測感染指標比較動態變化水平或通過結合多種檢測方法進行聯合分析有助于提高肺結核早期診斷率。因此，定期、反復、多次、多項聯合檢測對早期診斷肺結核具有相當重要意義, 并可同時觀察藥物治療效果。

賢移植患者在確診肺結核后，或做診斷性治療時, 均應盡量堅持早期、規律、全程、適量和聯合用藥原則。在抗結核治療過程中，因抗結核藥物與免疫抑制劑本身均存在肝、賢毒性，且因患者術后長期服用免疫抑制劑，免疫功能低下，易合并其他感染，故應密切監測免疫抑制劑濃度、其他感染指標以及患者肝賢功能。另外，部分抗結核藥物，如利福平，與免疫抑制藥有相互作用，治療過程中需根據藥物濃度變化及時調整免疫抑制劑劑量，以防止排斥反應的發生。此外，對于移植賢功能不全患者，因賢功能不全常會影響抗結核藥物的排泄, 故還應注意預防藥物積蓄中毒。

總之，賢移植術后并發肺結核感染近年來呈不斷升高趨勢，臨床表現常不典型，因此，當賢移植術后患者常規抗細菌、真菌、病毒治療無明顯好轉，仍有不明原因發熱時，應及時考慮肺結核的可能。年齡、糖尿病、男性、免疫抑制劑的使用、慢性肝病、維生素D 缺乏癥、合并其他病原體感染等均可能是移植后并發結核感染的危險因素。大多數賢移植術后肺結核患者起病隱匿、臨床癥狀或體征不典型、以發熱為首發或唯一癥狀、影像學結果缺乏特異性、傳統PPD 試驗假陰性率高、結核分枝桿菌檢出率低且易合并其他感染等均會導致患者早期診斷困難，容易造成漏診、誤診，從而延誤治療。IGRA 試驗和宏基因組測序為較新的檢測方法，敏感性和特異性高，有利于早期診斷肺結核，同時，定期、反復、多次、多項聯合檢測對提高肺結核早期診斷率也具有相當重要意義,并可同時觀察藥物治療效果。在抗結核治療過程中，應密切監測免疫抑制劑濃度以及患者肝賢功能。