遠藤章和石頭之心

1943 年 11 月 28 日，德黑蘭。

羅斯福、丘吉爾和斯大林第一次會面的目的是討論一項大戰略：盟軍是否應該對歐洲大陸發起進攻。晚餐是牛排和土豆。斯大林用紅鉛筆在畫板上亂畫，丘吉爾點燃了雪茄。晚上10點30分，話說到一半，羅斯福突然“臉色發青，大滴大滴的汗珠從他臉上滾落，他用顫抖的手捂住前額”。他被推到自己的房間，需要醫生一直看護。

隨后的一年，羅斯福的健康狀況迅速惡化，朋友們都注意到了他那憔悴的外表和暴瘦的身體。1945年4月12日，羅斯福死于突發性腦出血。對他的醫療顧問來說，這絕對不是一個“突然”的噩耗。多年來，羅斯福一直患有嚴重的慢性心臟病。

當時，心臟病被認為是衰老的必然結果，沒人知道發病原因和治療方法。自20 世紀初以來，美國的心臟病死亡率一直在增長，在60年代末達到頂峰。

從那時起到現在，這一比例已經下降大約75%，新的治療手段在過去 50年里挽救了1000多萬人的生命。一個重要原因是一種藥物的發明，它是由真菌愛好者和微生物學家從東京一家糧倉中發現的藍綠色霉菌中分離出來的。

真菌靈感

羅斯福——世界上最著名的美國人死于心臟病，這激發了人們對心臟病研究的熱情。

1948 年，杜魯門總統簽署了一項建立美國國家心臟病研究所的法案，向大學、實驗室和醫院的科學家提供資助，以研究這種疾病和可能的治療方法。法案提及對弗雷明漢研究所心臟研究的資助，后者最終成為有史以來人員數量最多的研究所。

研究結果發表于 1961 年，題為“冠心病發展中的風險因素”。該研究證實，血液中膽固醇的升高會提高心臟病發作或中風的風險。

弗雷明漢的研究激起了人們對膽固醇的興趣。研究人員開展了數十項臨床研究，以評估新藥或改變飲食習慣是否能降低膽固醇、減少心臟病和中風發作的風險。

1966 年，遠藤章，一個在日本北部小山村長大的三共集團食品加工部的科學家來到美國，決心要更多地了解這門新科學。他加入了紐約愛因斯坦醫學院的一個實驗室，專門從事膽固醇研究。

遠藤章來到美國的時候，飲食習慣會影響心臟病發病率的觀點，剛剛開始流行。

《時代》雜志的一篇封面報道描述了明尼蘇達大學的科學家安賽爾·季斯的一項新研究，并且認為季斯是“最堅定地解決飲食和健康問題的人”。

他對7個國家、1萬人進行的著名研究證實，血液中膽固醇含量的升高與心臟病有關，并且將心臟病與飲食習慣聯系在了一起。他說，攝入脂肪，尤其是飽和脂肪，是問題的根源所在。

季斯是一個不拘小節的人，他曾說，肥胖“令人作嘔”，認為“也許這種觀點傳播開了，胖子就會開始想：肥胖是不道德的”。

季斯的宣傳讓官方指南在未獲得更嚴格證據的情況下就開始推薦低脂肪、高碳水化合物的飲食結構（其觀點盛行了60 年）。

季斯還比較了居住在日本的本土男性和移居夏威夷的日本男性的心臟病發病率，認為養成西方飲食習慣的日本人比那些保持日本傳統飲食習慣的人血液里的膽固醇含量更高，心臟病的發病率也更高。

在紐約，遠藤首先發現了這種聯系：他對心臟病的高發病率和美國人的超量飲食感到驚訝。（“我看到很多超重的人，他們就像相撲運動員一樣?！保╇S著西方文化對日本社會影響的日益加劇，心臟病將變得更加常見?；氐饺毡竞?，他決心找到一種降低膽固醇的藥物。

遠藤希望從霉菌和蘑菇等真菌中尋找答案。

小時候，遠藤和祖父在樹林里玩耍時，曾注意到一種對人類安全但對蒼蠅有毒的蘑菇。戰后，蒼蠅到處都是，所以遠藤在高中的一個科學項目中制作了一種由這種蘑菇制成的肉湯，并用這種肉湯殺死了蒼蠅——這證明這種蘑菇中有一種可以殺死蒼蠅的水溶性化合物。

遠藤知道真菌是不能運動的，但它們都是“偉大的化學家”。蘑菇不能自動遠離捕食者，因此它們靠分泌化學物質來嚇退捕食者（這就是許多蘑菇有毒的原因）。霉菌不能抓捕食物，它們會分泌化學物質，使其宿主更加多汁、更加有營養。

事實上，是一種果汁霉菌讓遠藤獲得了去美國的機會。遠藤發現了葡萄白腐病菌，這種菌體會使葡萄發生白色腐爛，可以分解果汁和葡萄酒中不需要的污染物。這種凈化酶成為三共集團的寶貴發現，作為獎勵，該集團為遠藤的美國之旅提供了資助。

遠藤知道細菌是霉菌和蘑菇的天然捕食者。為了保護自己，真菌通過進化得到了很多殺滅細菌的辦法。例如，青霉就是通過分泌可使細菌細胞壁塌陷的化合物來殺滅細菌的。這也是青霉的衍生物青霉素的工作方式。

在紐約，遠藤了解到，許多細菌需要膽固醇才能存活。那么，真菌是否可以分泌一種化學物質阻斷細菌所需要的膽固醇來殺滅細菌呢？

他想要一個使用特定武器的殺手：一把阻止膽固醇生成的手術刀。就像法醫使用特殊工具判斷兇手使用的武器一樣，遠藤也需要使用類似法醫使用的特殊工具，但是規模是其百萬分之一。他用兩年時間建造并完善了最先進的顯微檢測系統。

1971年4月，遠藤最開始進行真菌篩查。他測試了超過6000個品種的真菌。在 1972年的夏天，一個樣本出現了。

在京都的一家谷物商店里發現的一種生長在米飯上的藍綠色霉菌，能產生阻斷制造膽固醇所需要的關鍵酶。這種霉菌就是柑橘青霉，它可以用來生產青霉素，但和青霉不屬于同一種類。

不到一年，遠藤就從中提取出了可降低膽固醇的分子，并將其稱為 ML-236B，這個藥物現在叫“美伐他汀”，是提取立普妥、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和其他他汀類衍生物的種子和原材料。這些他汀類物質后來成為世界上運用最廣泛的處方藥，拯救了數百萬人的生命。

但是，遠藤的藥物必須經歷“三次絕境”的考驗。

被雞拯救

遠藤開始在日本篩查真菌后不久，美國也重啟了幾年前曾以極大熱情推動的降低膽固醇的實驗。飲食干預似乎只有很少（如果有的話）的益處。

評估降低膽固醇的藥物實驗結果甚至比飲食實驗更糟糕：三種投入研究最多的藥物會增加總死亡率，另外一種藥物很容易導致白內障。英國最受尊敬的心臟病專家總結了最新觀點：“所有降低膽固醇的飲食和藥物都不能降低冠心病的死亡率和發病率。”

由于正常的細胞代謝需要膽固醇，久負盛名的科學評論作者會引用這一生物常識來解釋失敗。任何降低膽固醇的藥物都具有一定的風險，因為它會影響正常的細胞功能。學術界對此失去了興趣，同時大部分公司也放棄了該研究。

遠藤在一個會議中展示了美伐他汀的效果。那時，利用藥物降低膽固醇的想法已被共識壓垮，幾乎沒有人去聽他的報告。他沮喪地結束了會議（第一次絕境）。

遠藤在三共集團的小團隊也面臨管理層和同事們的強烈質疑。考慮到最壞的結果，遠藤問妻子，如果自己被解雇，她是否愿意單靠自己的收入支撐整個家庭，她同意了。遠藤草擬了一封辭職信，并將其放在口袋里隨身攜帶，準備在被要求離職的時候拿出來，有尊嚴地離開。

令遠藤驚訝的是，并沒有人要求他辭職。他先前積攢的好人緣和一位寬容的上司，在那個時刻保護了他。美伐他汀很快就到了研發的關鍵階段：在活體動物身上進行實驗。通常用來做實驗的首選動物是嚙齒類動物。

帶著激動的心情，該團隊將藥物喂給了老鼠，但是并沒有看到效果。老鼠體內的膽固醇沒有降低。在發明藥物的過程中，標準動物研究的失敗通常會導致整個項目的失敗。遠藤多年后回憶說，由于這一失敗的結果，他們沒有希望說服三共集團的生物學家繼續評估這個藥物（第二次絕境）。

遠藤向公司提出請求，并有了更多的時間來弄清楚為什么他的藥物沒有起作用。在實驗室附近的一間酒吧里，他遇到了一個不同部門的同事諾里斯·凱塔諾，他在用雞做實驗。喝了幾杯酒之后，諾里斯·凱塔諾向他透露，當他的研究項目在一個月后結束的時候，他的雞會被做成一頓美味的烤雞肉串。

遠藤突然想到，母雞體內的膽固醇含量可能也很高，因為雞蛋中含有很高的膽固醇。更高的初始膽固醇水平可以使他的藥物效果更容易被發現。所以遠藤說服了諾里斯·凱塔諾，暫時抑制一下他的食欲，并在一些實驗用的母雞身上測試美伐他汀。他們未經正式批準就開始做實驗。

實驗結果非常理想，美伐他汀使母雞體內的膽固醇含量降低了近一半，甘油三酯含量也降低了更多，且沒有任何不良反應。

很久以后，科學家們了解到，老鼠的血液中含有大量高密度脂蛋白（“好的膽固醇”），而可能導致心臟衰竭的低密度脂蛋白（“壞的膽固醇”）的含量非常低。美伐他汀只能降低低密度脂蛋白，而雞和人一樣都含有這兩種膽固醇。

在遠藤發現他的藥物在雞身上起作用后不久，得克薩斯大學達拉斯分校的兩位科學家在狗和猴子身上也做了實驗，這一實驗將成為一個非凡的科學發現的序幕。

邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德斯坦于1966年在波士頓的麻省總醫院相識。兩人都于1968 年在馬里蘭州的 NIH（美國國立衛生研究所）繼續接受培訓。在NIH，戈德斯坦負責照顧一個6歲大的小男孩和比小男孩大8歲的姐姐，這對兒姐弟受到反復發作的心臟病的折磨。他們被診斷為患有家族性高膽固醇血癥，這是一種遺傳性疾病。

大約有1/500 的人在出生時就帶有某種蛋白質缺陷基因，這種蛋白質的作用是將低密度脂蛋白從血液中吸出來;缺乏它，將導致血液中膽固醇含量升至正常水平的兩倍?；颊咄ǔ?0多歲的時候心臟病發作。

百萬分之一的人會從父母那里繼承有缺陷的基因，一出生時就患有高膽固醇血癥，就像戈德斯坦看到的兩個小孩一樣。他們血液中膽固醇的含量是正常值的10倍，通常在兒童時期就患有心臟病。

布朗和戈德斯坦決定共同努力尋找解決辦法，于1973 年共同發表了第一篇論文，之后的40年里又共同發表了超過500篇論文。

布朗和戈德斯坦來到得克薩斯州后，訂閱了一項計算機服務，提醒他們是否有已發表的文章引用了他們的實驗結果。1976年7月，該服務通知他們，來自東京的遠藤在日本的科學期刊上發表了一篇文章，評論了他們一篇論文的結果。

他們對此感到很高興，認為自己的工作已經跨越重洋。幾個月之后，服務機構再次通知，遠藤在1976年12月又發表兩篇新文章，描述了他對美伐他汀的發現。兩人立刻領會了美伐他汀對高膽固醇血癥患者的重要性。

戈德斯坦寫信給遠藤，并請求他提供藥物的樣本，遠藤很快就提供了。得州的科學家們在自己的實驗室里驗證了遠藤的實驗結果，并鼓勵他在患者身上測試這種藥物。

1977年夏天，日本一位叫山本的醫生也讀到遠藤的論文。山本給遠藤講述了一個18 歲女孩的故事，她深受高膽固醇血癥的折磨，情況非常嚴重。在布朗和戈德斯坦的鼓勵下，遠藤同意用他的藥物進行人體實驗。

1978年2月2日，山本的一位病人成為第一個接受他汀類藥物治療的人。實驗兩周后的一個午夜，山本在家里給遠藤打電話，病人體內的膽固醇含量降低了 30%，藥物起作用了。這次實驗成功了，這類藥物成為高膽固醇患者的一大希望。三共集團啟動了一項官方臨床試驗項目，該項目于1979年擴大為一個由12個醫院共同進行的大型聯合研究。

美伐他汀最終引起了全世界的關注。1980年5月，在意大利舉辦的一場關于美伐他汀的特別研討會上，8位用美伐他汀治療病人的日本醫生出席會議并做了報告。

遠藤很高興，在保證藥物項目安全性的前提下，有醫生能用自己的研究成果來進行臨床試驗，監管部門也批準了該項目。在獲得了足夠的公司分紅之后，遠藤從三共集團退休了，在東京的一個大學做研究和教學工作。

默克撿漏

全世界對美伐他汀都有很高的熱情，但是，熱情是短暫的。

在意大利研討會結束后3個月，三共集團進行了一項安全研究，結果直接將美伐他汀打擊出局。高劑量的美伐他汀似乎會使狗罹患癌癥。三共集團賺了足夠多的錢，于是停止了實驗和對美伐他汀的繼續研究。

關于癌癥副作用的傳言很快傳播開來，其他的公司和研究機構也終止了它們關于他汀類藥物的研究。雖然遠藤懷疑狗的實驗存在疑點，但也只能眼睜睜地看著自己的項目走向崩潰（第三次絕境）。

同樣的失敗永久性地終止了另一家公司比徹姆（Beecham）的類似計劃。比徹姆后來與史克必成合并，然后與葛蘭素·威廉合并，成為葛蘭素史克公司。如果比徹姆堅持下去，可能也有機會分享他汀類藥物3000億美元的市場收益，但是他們放棄了，結果什么都沒有。

這可能是他汀類藥物應用的終結，除非同時進行的別的研究項目有驚人的發現。

制藥巨頭默克公司也開始篩選真菌，還發現了一種與遠藤發現的酶一樣的抑制劑，它在降低膽固醇方面具有良好的效果。值得注意的是，默克公司的化合物和遠藤發明的化合物結構僅相差4個原子。

默克公司的科學家在1978年11月，即開始他們研究計劃的幾天之后，發現他們的結果和遠藤幾年前的研究結果相同。默克研究實驗室負責人羅伊·瓦格洛斯將這一“突然”的發現描述為“難以置信的事”。

在獲得新發現后的兩年半里，默克找到了遠藤和他的團隊，希望進行合作，并請求訪問他們最機密的相關數據，“我們希望通過這些交流，找到符合許可的產品”。

遠藤和他的團隊在三共集團的批準下，不僅提供了遠藤用于測試的藥物樣品， 還分享了關鍵實驗的結果，包括藥物的生物化學信息、藥理學信息、療效和毒性——無價的信息。他們還在日本接待了默克公司的科學家，并回答了關于這種藥物的詳細問題。

在三共集團終止其計劃的那段時間，瓦格洛斯聽說了有關藥物會導致癌癥的傳言，意識到他們研制的兩種化合物非常相似，也終止了默克的計劃。然而，那些傳聞中的結果從未在當時或許多后續研究中被證實。

當時入駐東京諾科大學的遠藤對此表示懷疑，并要求三共集團與他分享這些數據，卻被公司拒絕了。得克薩斯大學的布朗和戈德斯坦也持懷疑態度。他們很快證明，對狗使用的超高劑量他汀類藥物可能會導致看起來像癌癥的癥狀，但不是癌癥：這是誤報。

與其他幾位醫生一起，在美國食品和藥物管理局的支持下，布朗和戈德斯坦向默克公司施壓，要求重啟計劃。

默克公司開始了新的安全研究，這些研究顯示該藥物沒有引起癌癥的副作用之后，默克便進行美國食品和藥物管理局要求的大型臨床試驗，以確定藥物的安全性和有效性。結果非常好，與遠藤和山本在其臨床研究中觀察到的最早數據一致。

1987年2月，美國食品和藥物管理局顧問小組一致建議批準第一種他汀類藥物生產，即默克公司的洛伐他汀。

他汀類藥物可以降低高膽固醇水平。這是一個重要且鼓舞人心的標志，但尚未有能保證健康狀況的明確證據。

數百名研究人員隨后發起數十項隨機對照臨床試驗，這些實驗迄今為止已招募超過10萬名參與者，他汀類藥物被確立為20世紀最偉大的醫學突破之一。他汀類藥物可以減少人們的心臟病發病率和中風率，延長存活期，不僅適用于心臟?。ǘ夘A防）幸存者，也適用于從未經歷過心臟病發作的高風險患者（一級預防）。

在美國，他汀類藥物每年可預防大約50 萬次心臟病發作和中風。《新英格蘭醫學期刊》寫道：“很少有藥物能對健康結果產生如此巨大的影響?！?/p>

洛伐他汀及其后續的辛伐他汀也成為默克公司歷史上最成功的藥物。默克公司他汀類藥物特許經營的累計銷售額已超過900億美元。所有他汀類藥物的累計銷售額已超過3000億美元。

瓦格洛斯于1985年從研究負責人晉升為默克公司的首席執行官。同年，由于在膽固醇研究方面所做的貢獻，布朗和戈德斯坦共同獲得了諾貝爾獎。

遠藤的貢獻卻只被少數心臟病專家了解，也收到了一些遲來的獎賞。

2008年，他獲得了著名的拉斯克醫學獎，以獎勵他在發現他汀類藥物方面所做的貢獻。布朗和戈德斯坦在一篇歷史回顧中也提到，“遠藤是降低膽固醇的‘青霉素的發現者”，并得出結論，“數百萬人的生命因他汀類藥物的治療而得以延續，這歸功于遠藤在三共集團探索真菌時所得到的提取物”。

遠藤的故事不僅僅是奇思狂想的一個典型，因為曲折的探索之路是常態而非個例。他的旅程從開始到最終通過驗證，獲得美國食品和藥物管理局批準，歷時16年。

本文選編自《相變：組織如何推動改變世界的奇思狂想》，薩菲·巴赫爾著，王錚譯，中信出版社授權刊載，2020年12月出版