外周凝血指標對初診前列腺癌患者骨轉移風險的預測價值

王志杰，劉秉乾，武玉東

(鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，河南鄭州 450000)

前列腺癌是我國男性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率快速上升[1]。前列腺癌最常見的轉移部位是骨骼，骨轉移患者的治療手段有限，總體生存率明顯降低[2]。早期預測前列腺癌患者骨轉移，有益于患者的治療和預后。凝血指標作為腫瘤微環境的重要組成部分，在惡性腫瘤的發生及進展中發揮著重要作用。國內外研究表明外周凝血指標能夠預測多種惡性腫瘤的進展及預后[3]。本文將結合我國指南推薦的與前列腺癌骨轉移相關的傳統臨床指標，回顧性分析外周凝血指標對前列腺癌骨轉移風險的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2016年1月至2019年10月于鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科初次確診為前列腺癌的332例患者。納入標準：①經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢病理明確診斷為前列腺癌；②均于我院行全身骨掃描(emission computed tomography，ECT)及計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，隨訪資料完整；③術前1周內已行相關血液檢查，并且無影響血液指標的炎癥相關因素存在。排除標準：①術前接受放、化療者；②肝腎功能不全、慢性肺部疾病、心力衰竭等影響相關外周凝血指標的疾病；③血液系統疾病、自身免疫病、骨損傷或患有其他惡性腫瘤者；④最近2周內服用抗凝藥物等影響外周凝血指標者。

1.2 患者分組及診斷標準全部患者靜脈注射99mTC-MDP，4 h后行全身骨掃描檢查。骨轉移診斷標準：排除有骨損傷或骨腫瘤病史的患者，骨掃描明確診斷為骨轉移者；骨掃描結果不明確者，結合CT或MRI明確診斷。根據是否骨轉移將患者分為骨轉移組和未轉移組。

1.3 觀察指標分別收集患者一般資料和臨床T分期、Gleason評分(Gleason score，GS)、腫瘤總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)、前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、外周凝血指標(血小板、纖維蛋白原、D-二聚體)等檢測結果。前列腺穿刺前1～7 d，清晨采集患者空腹靜脈血，電化學發光免疫法測定血清tPSA臨界值為4 ng/mL；ALP通過全自動生化分析儀進行測定，臨界值為40～130 U/L；纖維蛋白原和D-二聚體采用自動凝血分析儀測定臨界值分別為2～4 g/L、0～0.3 mg/L；血小板采用自動血細胞分析儀進行計數，臨界值為125×109～350×109個/L(SYSMEX公司產)。臨床T分期采用美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cance，AJCC)第8版前列腺癌TNM分期系統[4]。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

2 結 果

2.1 患者的一般資料共332例前列腺癌患者符合條件并納入研究，中位年齡68(63～74)歲、中位血小板188×109(158.00×109～230.75×109)個/L、中位纖維蛋白原3.06(2.58～3.54)g/L、中位D-二聚體0.14(0.085～0.331)mg/L、中位tPSA為73.19(25.86～145.53)ng/mL、中位GS為7.69(7.00～9.00)、中位PSAD 1.23(0.62～2.94)、中位ALP為72.00(60.25～92.75)U/L。臨床T分期T1期52例(15.7%)、T2期104例(31.3%)、T3期100例(30.1%)、T4期76例(22.9%)。

2.2 骨轉移組和無骨轉移組各項臨床指標的比較骨掃描結果顯示：骨轉移118例(35.5%)，無骨轉移214例(64.5%)。兩組患者之間的臨床T分期、GS、tPSA、PSAD、ALP、凝血指標(血小板、纖維蛋白原、D-二聚體)差異均具有統計學意義(P<0.05)；年齡差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 初診前列腺癌患者骨轉移組與未轉移組的臨床資料比較 [中位數(四分位數間距)]

2.3 骨轉移相關預測因素分析單因素分析結果提示：臨床T分期、GS、tPSA、PSAD、ALP、凝血指標(血小板、纖維蛋白原、D-二聚體)均和前列腺癌骨轉移有關(P<0.05)。多因素相關分析結果提示：臨床T分期、GS、tPSA、ALP、D-二聚體是前列腺癌骨轉移的獨立相關因素(P<0.05)。見表2。

表2 初診前列腺癌患者骨轉移的單因素和多因素分析

2.4 獨立預測因素及綜合預測模型的ROC曲線聯合獨立預測因素共同構建綜合預測模型，繪制獨立預測因素以及綜合預測模型的ROC曲線，計算曲線下面積(area under the curve,AUC)(表3、圖1)。綜合預測模型預測初診前列腺癌患者骨轉移的曲線下面積為0.937(AUC=0.937,95%CI：0.918～0.966)，顯著優于D-二聚體(0.800)、臨床T分期(0.762)、GS(0.694)、tPSA(0.839)、ALP(0.830)的值。

表3 獨立預測因素診斷骨轉移的ROC曲線分析結果

圖1 D-二聚體、傳統指標與骨轉移的ROC曲線

3 討 論

我國健康體檢的觀念尚未完全普及，前列腺癌的檢出率低于歐美國家，初診前列腺癌患者的骨轉移發生率相對較高。本研究中骨轉移率為35.5%，高于國內外的相關研究結果[5-7]。全身骨掃描已被常規用于診斷初診前列腺癌患者是否發生骨轉移，但其特異性較差，且并不是所有初診前列腺癌患者都具有較高的骨轉移風險，常規的骨掃描檢查會增加患者不必要的輻射暴露及高額的醫療費用[8]。因此，如何篩查需要骨掃描的患者具有一定的臨床價值。

大量研究表明腫瘤的發生往往伴隨著凝血系統的激活，且凝血激活與腫瘤血管生成、細胞侵襲、轉移擴散有關[9]。本研究中D-二聚體、纖維蛋白原、血小板均與初診前列腺癌骨轉移有關，但只有D-二聚體為其獨立預測指標。D-二聚體作為一種常規測量，簡單的、可重復性的分子標志物，是比纖維蛋白原更加穩定的交聯纖維蛋白降解產物之一。AY等[10]研究發現遠處轉移的惡性腫瘤患者D-二聚體水平較高，并證實其與腫瘤的不良預后獨立相關。本研究中骨轉移組的D-二聚體中位值0.33 mg/L(0.140～0.779)，顯著高于未轉移組0.11 mg/L(0.069～0.186)，且多因素分析顯示D-二聚體是骨轉移的獨立預測因素(OR=2.867,95%CI：1.023～20.190，P<0.05)。因此，可以認為外周凝血指標與初診前列腺癌骨轉移具有相關性。

本研究中多因素分析顯示傳統臨床指標中只有PSA、ALP、臨床T分期、GS是其獨立預測因素(P<0.05)。D-二聚體作為初診前列腺癌骨轉移的獨立預測指標，其OR(2.867)均大于其余指標。D-二聚體診斷初診前列腺癌骨轉移ROC曲線下面積為0.800，大于臨床T分期和GS，且與ALP和tPSA相近。相關數據分析顯示D-二聚體大于0.19 mg/L時，更易發生骨轉移，其靈敏度和特異度分別為70%、76%。因此，D-二聚體對初診前列腺癌骨轉移具有較高的預測價值。其機制可能為：在腫瘤患者中，凝血系統作為腫瘤微環境的重要組成部分而發生系統性激活，導致纖維蛋白形成增多，纖維蛋白可以促進腫瘤血管生成、增強血小板對腫瘤細胞的粘附，從而促進腫瘤的增殖和侵襲；并在腫瘤細胞上形成保護性纖維蛋白屏障而使腫瘤免受內源性防御機制的影響。而D-二聚體作為纖維蛋白降解產物之一，具有更好的穩定性，對腫瘤有更好的預測作用[10-11]。

本研究存在以下不足，首先本研究屬于回顧性研究，在病例的納入中存在一定選擇性偏倚的可能，其次本文并未深入研究D-二聚體對前列腺癌患者骨轉移關系的分子作用機制，后續還需要動物實驗和臨床研究進行深入探究。

綜上所述，本研究結果顯示D-二聚體與初診前列腺癌骨轉移相關，可與臨床T分期、GS、tPSA、ALP等協同評估初診前列腺癌患者骨轉移的可能性：當D-二聚體>0.19 mg/L、臨床T分期≥3期、GS>7、tPSA>82.06 ng/mL、ALP>85.5 U/L時，應該高度懷疑骨轉移的可能，進一步確診和治療。