維持性血液透析患者并發正常甲狀腺病態綜合征與外周血炎癥因子水平相關性分析

何孝敏

慢性腎功能衰竭是臨床常見的慢性疾病，為慢性腎實質損害，對患者生命健康威脅極大，目前臨床主要通過維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）治療慢性腎功能衰竭患者，提高其生命質量［1］。但是調查顯示，慢性腎功能衰竭患者容易發生多種并發癥，其中之一為正常甲狀腺病態綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）［2］。 ESS 是指非甲狀腺疾病患者發生甲狀腺功能指標異常，是機體因全身性疾病、手術等造成下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能紊亂而引起的病理狀態，具體表現為血清游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothronine，FT3）水平降低，游離甲狀腺素（Free thyroxine，FT4）、促甲狀腺素（thyrotropin，TSH）水平降低或不變［3］。 研究表明，慢性腎臟疾病會繼發性引起下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能紊亂，繼而發生ESS［4］。 眾多研究認為，微炎癥反應狀態是慢性腎臟病患者病程延長、發生多種并發癥的重要原因［5，6］。 腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素－6（IL－6）是反映機體炎癥的重要指標，為了解微炎癥反應與慢性腎衰竭患者并發ESS 的關系，該次研究以筆者醫院MHD 患者為研究對象，探討外周血炎癥因子TNF－α、IL－6 水平與MHD 患者并發ESS 的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料將筆者醫院2017 年8 月—2019 年7 月收治的50 例MHD 并發ESS 患者作為研究對象 （MHD 并發ESS 組）； 另選擇同期收治的50 例MHD 未合并ESS 患者（MHD 未合并ESS 組）；50 例健康志愿者為對照組。 納入標準：（1）患者均符合《現代腎臟病學》中慢性腎衰竭診斷標準；（2）均行MHD 治療；（3）ESS 診斷標準為患者無甲狀腺病理改變，血清FT3＜2.3 pg/ml。排除標準：（1）存在原發性和繼發性甲狀腺疾病；（2）存在自身免疫性疾病；（3）合并心、肝、肺功能不全；（4）合并感染；（5）已使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療；（6）合并其他全身性疾病；（7）無法完成相關檢查。 該研究經醫院倫理委員會批準同意，所有受檢者均知情同意。

1.2 方法采集3 組患者空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min， 取上清于－20 ℃環境中保存待檢測，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素－6（IL－6）水平，采用化學發光法檢測血清FT3、FT4、TSH 水平，試劑盒均購自北京索萊寶科技有限公司，FT3、FT4、TSH 正常范圍參考值分 別為2.3～4.2 pg/ml、0.89～1.8 ng/dL、0.35～5.5 mU/L。

1.3 統計學分析采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。 計量資料符合正態分布采用（x±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t 檢驗， 多組間比較采用F檢驗；計數數據用百分率（%）表示，組間比較行卡方檢驗。 外周血炎癥因子水平與MHD 患者血清甲狀腺激素水平的相關性采用Pearson 相關性分析，r 取值范圍－1≤r＜0 為負相關，0＜r≤1 為正相關，r 絕對值越接近1 則相關性越大。 檢驗水準α=0.05，均為雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3 組一般資料比較3 組性別、年齡、體質指數（BMI）、 血清FT4、TSH 水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；MHD 并發ESS 組血清FT3水平均低于MHD 未合并ESS 組和對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05）；MHD 未合并ESS 組血清FT3水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 3 組一般資料比較

表1 3 組一般資料比較

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2.2 3 組外周血炎癥因子水平比較MHD 并發ESS 組外周血清TNF－α、IL－6 水平均高于MHD 未合并ESS 組和對照組， 差異有統計學意義 （P＜0.05）；MHD 未合并ESS 組外周血清TNF－α、IL－6水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組外周血炎癥因子水平比較

表2 3 組外周血炎癥因子水平比較

注：與MHD 未合并ESS 組比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n TNF－α（ng/ml） IL－6（pg/ml）MHD 并發ESS 組 50 128.32±19.14＊# 25.08±4.73＊#MHD 未合并ESS 組 50 99.85±17.82＊ 20.62±4.51＊對照組 50 57.46±10.03 12.77±3.64 F 值 － 243.106 104.110

2.3 外周血炎癥因子水平與MHD 患者血清甲狀腺激素水平的相關性分析外周血清TNF－α、IL－6水平與MHD 患者血清FT3水平成負相關， 差異有統計學意義（P＜0.05）；與血清FT4、TSH 水平無明顯相關性（P＞0.05）。 見表3，圖1、2。

表3 外周血炎癥因子水平與MHD 患者血清甲狀腺激素水平的相關性

3 討 論

圖1 TNF-α 水平與FT3 水平的散點圖

圖2 IL-6 水平與FT3 水平的散點圖

人口老齡化發展及人們生活方式的變化使得慢性腎衰竭發病率呈上升趨勢，慢性腎衰竭已引起社會廣泛關注。 目前研究顯示，慢性腎衰竭病死率較高，其機制與機體炎癥反應有關，是由非感染因素等物質（如內毒素、免疫復合物、微生物等）共同刺激而造成單核吞噬細胞系統激活， 導致眾多炎癥細胞因子釋放增加， 且長時間存在的微炎癥反應狀態［7，8］。當前臨床治療慢性腎衰竭以MHD 為主，但對于患者而言，其體內毒素不易排出，加之疾病本身對身體造成的消耗， 容易誘發多種臨床綜合征。 ESS 是MHD 患者常見的臨床綜合征之一，萬辛等［9］研究表示，慢性腎病5 期患者ESS 患病率明顯較高。 有關資料顯示，ESS 會影響心臟收縮功能，且與動脈硬化和內皮功能障礙有關［10］。 因此需警惕MHD 患者ESS 發生。關于ESS 的發生機制，有研究認為其與脫碘酶存在關聯，1 型脫碘酶 （DIO－1）可協助T4向T3轉換，且該酶在甲狀腺、腎臟中的含量較高，但腎臟受損時，DIO－1 水平降低，T4向T3轉換也受限，繼而影響FT3水平［11］。 也有研究認為，MHD患者多合并微炎癥反應，ESS 的發生可能與免疫炎癥反應有關［12］。 但目前暫無明確結論。

該次研究從炎癥角度分析MHD 并發ESS 的關系，選擇TNF－α、IL－6 為觀察指標。 IL－6 由成纖維細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細胞等產生的一種細胞因子，為肝臟合成C 反應蛋白的調節因子，參與了機體炎癥應答過程。 TNF－α 主要由單核/巨噬細胞、上皮細胞產生，在腎臟損傷的發生及發展中發揮了一定的作用。 同時，TNF－α 激活可以誘導IL－6 表達，并能夠促進組織因子樣活性物質生成，增強前凝血活性物質活性，促使患者體內血小板聚集而形成血栓，導致機體凝血及纖溶系統失去平衡。 TNFα、IL－6 參與機體炎癥反應和免疫應答，為引發腎功能不全和心血管疾病并發癥的重要炎癥介質［13，14］。相關報道指出，TNF－α、IL－6 等炎癥細胞因子能夠使下丘腦促甲狀腺素釋放激素（thyrotropion releasing hormone，TRH）使核酸水平下降，減少TRH 合成，抑制TSH 生物活性，使甲狀腺對TSH 的反應性減弱［15］。 該次結果顯示，MHD 并發ESS 組外周血清TNF－α、IL－6 水平＞MHD 未合并ESS 組＞對照組，MHD 并發ESS 患者外周血清TNF－α、IL－6 水平較高，MHD 患者并發ESS 可能與機體炎癥反應有關。進一步分析發現， 外周血清TNF－α、IL－6 水平與MHD 患者血清FT3水平成負相關， 提示隨著TNFα、IL－6 水平的升高，MHD 患者FT3水平下降，并發ESS 的可能性越大。 分析原因，TNF－α、IL－6 可直接作用于下丘腦－垂體， 對下丘腦－垂體與T3反饋的反應產生抑制作用，減少T3生成；另一方面，可能是TNF－α、IL－6 可以抑制DIO－1 合成，降低其活性，使得T4向T3轉換受到影響，T3水平降低［16］。

綜上所述，MHD 并發ESS 患者常伴隨外周血炎癥因子TNF－α、IL－6 水平升高，TNF－α、IL－6 可能通過直接或間接作用于下丘腦－垂體而促使MHD 患者并發ESS，參與了MHD 患者并發ESS 的過程。 但由于該研究為單中心小樣本研究，存在一定局限性，且患者基礎疾病較為復雜，未對其進行詳細劃分，可能會導致結果發生偏倚，故而還需在今后的研究中擴大樣本量以行進一步的論證。