孕婦維生素D 水平與妊娠期甲狀腺功能減退的相關性研究

陳晶晶 楊潔 鄭建瓊 鄭小冬 朱雪瓊

甲狀腺功能減退（簡稱甲減）是由于各種原因導致的甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導致的全身代謝減低的內分泌疾病。甲減的主要病因有自身免疫損傷、甲狀腺破壞、碘過量、抗甲狀腺藥物的使用。維生素D 除了調節體內鈣、磷代謝平衡，維持骨骼健康外[1]，還是一個至關重要的免疫調節劑。研究顯示骨化三醇[1,25（H）2D3]會明顯影響促甲狀腺激素刺激的細胞內信號分子環磷酸腺苷的產生、碘化物的攝取以及甲狀腺細胞的生長[2]。也有研究證明了維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺炎伴或不伴臨床或亞臨床甲減有關[3-4]。妊娠期維生素D 缺乏和甲減均會引起妊娠不良結局，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎兒生長發育受限、低出生體重和后代的智力發育異常等。近年來，妊娠期維生素D 缺乏及妊娠期甲減均是國內外學者關注的焦點，但關于兩者之間相關性的研究卻少有報道。25 羥維生素D[25 hydroxyvitamin D，25（OH）D]是人體內維生素D 的主要儲存形式，其在血液中濃度最穩定，可以客觀反映體內維生素D營養狀況。本研究通過檢測妊娠早、晚期孕婦25（OH）D水平及甲狀腺功能水平，對比分析不同維生素D 水平孕婦甲減患病情況，探討維生素D 與妊娠期甲減的相關性，為妊娠期甲減的預防提供新的思路。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018 年6 月1 日至2019 年6 月1日在溫州市人民醫院（1 500 例）和溫州醫科大學附屬第二醫院（215 例）產檢的妊娠婦女共1 715 例。納入標準：（1）自然、單胎妊娠；（2）孕4～13+6周；（3）年齡18～45 歲，常住地為溫州地區。排除標準：（1）孕前有甲狀腺病史及甲狀旁腺疾病史；（2）合并骨代謝性異常疾病史；（3）孕前有糖尿病、高血壓、肝腎疾病等；（4）近3 個月內有使用對甲狀腺功能及骨代謝有影響的藥物及維生素D 補充劑等；（5）中途因胎兒發育異常終止妊娠、流產等原因退出或失訪無法追蹤妊娠結局者。本研究經兩家醫院醫學倫理委員會審查通過，所有孕婦均知情同意。

1.2 方法 于妊娠早期（妊娠4～13+6周）、妊娠晚期（28 周～分娩前）分別檢測血清25（OH）D 水平和甲狀腺功能。

1.2.1 血清25（OH）D 檢測 抽取孕婦清晨空腹狀態下肘靜脈血3 ml，采用化學發光微粒子免疫檢測法進行檢測。儀器采用全自動化學發光免疫分析儀（型號：Abbott Architect i2000SR，雅培愛爾蘭診斷公司），25（OH）D 檢測試劑盒Abbott5P02 購自雅培愛爾蘭診斷公司。

1.2.2 甲狀腺功能檢測 抽取孕婦清晨空腹狀態下肘靜脈血3 ml，采用化學發光微粒子免疫檢測法進行檢測。甲狀腺功能指標包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、FT4、FT3、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）。儀器采用全自動化學發光免疫分析儀（型號：UniCel DXI 800 Access，美國貝克曼庫爾特實驗系統有限公司），試劑盒為配套的Access 試劑盒。

1.3 孕婦維生素D 水平不足和缺乏的診斷標準和治療

1.3.1 診斷標準[5]血清25（OH）D＜20 ng/ml 為維生素D 缺乏，20 ng/ml≤25（OH）D＜30 ng/ml 為維生素D不足，25（OH）D≥30 ng/ml 為維生素D 充足。

1.3.2 治療方法 （1）維生素D 不足孕婦予日光暴露和飲食指導。（2）維生素D 缺乏孕婦予日光暴露和飲食指導外，另予維生素D 滴劑（國藥準字：H35021450，規格：每粒含維生素D3400 U，國藥控股星鯊制藥有限公司）800 U/d 口服，3～6 個月復查維生素D 水平直至血清25（OH）D≥20 ng/ml。

1.4 妊娠期甲減的診斷標準和治療[6]

1.4.1 診斷標準 妊娠期甲狀腺正常值范圍：（1）妊娠期TSH≤4.0 mIU/L；（2）FT4采用試劑特異和妊娠期特異的參考值，本研究采用DXI800 專用試劑，FT4參考值范圍為7.9～16.4 pmol/L。妊娠期甲減診斷標準見表1。

1.4.2 治療方法 確診為臨床甲減孕婦以及亞臨床甲減TPOAb 陽性的孕婦，給予左旋甲狀腺素片（levothyroxine sodium，L-T4）治療，起始L-T4劑量為2.0～2.4 μg/（kg·d），2～4 周監測甲狀腺功能，調整L-T4劑量，使血清TSH 盡快達到目標值。分娩后，L-T4劑量減至孕前劑量。具體見表1。TSH 目標值為妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。

1.5 統計學處理 采用SPSS 25.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用二分類logistic 回歸分析妊娠晚期甲減發生的影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

表1 妊娠期甲減的診斷及治療

2 結果

2.1 妊娠早、晚期甲減患病率比較 1 715 例孕婦中，妊娠早期確診甲減174 例（10.15%）。其中臨床甲減28例（1.63%）；亞臨床甲減82 例（4.78%），包括TPOAb 陽性26 例（1.51%），陰性56 例（3.27%）；單純性低T4血癥64 例（3.73%）。54 例妊娠早期臨床甲減及亞臨床甲減TPOAb 陽性孕婦予L-T4治療，余下1 661 例進一步隨訪。隨訪的1 661 例中，妊娠晚期甲減536 例（32.27%），其中臨床甲減12 例（0.72%）；亞臨床甲減106例（6.38%），包括TPOAb 陽性2 例（0.12%），TPOAb陰性104 例（6.26%）；單純性低T4血癥418 例（25.17%）。妊娠晚期孕婦亞臨床甲減及單純性低T4血癥患病率均高于妊娠早期，但臨床甲減患病率低于妊娠早期，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 妊娠早、晚期甲減患病率比較[例（%）]

2.2 妊娠早、晚期不同維生素D 水平孕婦甲減患病率比較 妊娠早、晚期不同維生素D 水平孕婦甲減患病率比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩兩比較發現，妊娠早、晚期維生素D 缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 妊娠早、晚期不同維生素D 水平孕婦甲減患病率比較

2.3 妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期不同維生素D 水平甲減患病率比較 妊娠早期維生素D 不足孕婦共613 例，剔除臨床甲減和亞臨床甲減TPOAb 陽性孕婦24 例，余下589 例隨訪發現妊娠晚期維生素D充足193 例，維生素D 不足263 例，維生素D 缺乏133例。妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期維生素D 充足、維生素D 不足和維生素D 缺乏孕婦甲減患病率分別為30.6%（59/193）、32.3%（85/263）和41.4%（55/133），3 組比較差異有統計學意義（χ2=5.066，P＜0.05）。兩兩比較發現，妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期維生素D 缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.4 妊娠晚期甲減發生的影響因素分析 妊娠晚期甲減組孕婦妊娠晚期BMI 高于妊娠晚期甲狀腺功能正常組，妊娠早期血清25（OH）D 水平低于妊娠晚期甲狀腺功能正常組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。進一步將妊娠晚期BMI、血清25（OH）D 水平等差異有統計學意義的因素作為自變量，以發生妊娠晚期甲減作為因變量，進行二分類logistic 回歸分析，結果顯示妊娠晚期BMI 為妊娠晚期甲減發生的危險因素（OR=1.028，95%CI：1.008～1.048，P＜0.05）；妊娠早期血清25（OH）D 水平為妊娠晚期甲減發生的保護因素（OR=0.949，95%CI：0.935～0.964，P＜0.05），見表5。

表4 妊娠晚期甲減發生的影響因素分析

表5 妊娠晚期甲減影響因素的二分類logistic 回歸分析

3 討論

妊娠期甲減可導致妊娠并發癥明顯增多，也可引起流產、胎兒生長受限、胎死宮內、胎兒畸形，還會導致新生兒先天性缺陷與智力發育遲緩的發生率增加。本研究對1 715 例妊娠早期婦女甲狀腺功能進行篩查，結果顯示妊娠早期甲減共174 例、妊娠晚期甲減共536 例，提示甲減在妊娠早期孕婦中不少見。排除妊娠早期已患有臨床甲減、亞臨床甲減TPOAb 陽性孕婦后，妊娠晚期仍有臨床甲減12 例，亞臨床甲減及單純性低T4血癥患病率也較妊娠早期明顯增加。這可能是因為妊娠早期由于絨毛膜促性腺激素的作用，FT4水平較基礎值升高10%～15%；妊娠中晚期，FT4水平逐漸下降，可降低至基礎值的15%左右，而TSH 隨孕期逐漸升高[7]。齊昊等[8]、馮燕等[9]分別對山西、福州地區不同妊娠階段婦女的甲狀腺功能進行監測，發現妊娠期甲狀腺功能水平隨妊娠進展有明顯變化，妊娠晚期亞臨床甲減發生率高于妊娠早期和中期，與本研究的結果相一致。這提示妊娠中、晚期需動態監測甲狀腺功能，以早期發現新發生的甲減孕婦。

妊娠期婦女維生素D 缺乏較為常見。盡管孕婦在妊娠期間給予多種維生素的補充，但仍有20%～80%的孕婦存在體內維生素D 水平不足或缺乏現象[10-11]。研究發現維生素D 的缺乏可能會造成調節T 細胞減少、甲狀腺細胞的抗炎以及免疫耐受的作用減弱，從而導致甲狀腺損傷，影響甲狀腺功能[9，12]。本研究在觀察妊娠期維生素D 缺乏發生率、甲減患病率的同時，進一步分析兩者相關性，結果發現：（1）妊娠早、晚期維生素D 缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組。（2）妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期維生素D缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組。（3）妊娠早期血清25（OH）D 水平與妊娠期晚期甲減退的發生明顯相關，是妊娠晚期甲減發生的保護因素。

綜上所述，本研究發現妊娠期維生素D 缺乏的孕婦甲減患病率升高，因此建議孕婦適當增加戶外運動、增加富含維生素D 的食物的攝入、及時補充維生素D制劑，以預防妊娠期甲減的發生。