成人隱匿性自身免疫性糖尿病的臨床特點及其甲狀腺自身免疫特征▲

田 婷 余江毅 孫心怡 阮 園 查 敏 劉 蘇 張 舒

(南京中醫藥大學附屬醫院/江蘇省中醫院內分泌科，江蘇省南京市 210000，電子郵箱：tiantingha@126.com)

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)由Toumi等[1]于1993年提出，該病的特征是糖尿病病情緩慢發展，被歸屬于免疫介導性1型糖尿病的亞型。2019年世界衛生組織更新了糖尿病診斷分型，建議將LADA定義為“混合型糖尿病”的一種類型[2]。我國LADA患病率在全球處于較高水平，中國成人初診T2DM患者中LADA患者占5.9%[3]。LADA早期臨床表現與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)類似，同時具有與1型糖尿病相關的免疫遺傳標記(包括胰島自身抗體和甲狀腺自身抗體)，這使得自身免疫甲狀腺疾病患病風險增加[4]。由于LADA的早期臨床表現與T2DM相似，其常被誤診為T2DM[5]。LADA的診斷主要依賴于胰島自身抗體的檢測，但目前對所有初診糖尿病患者都進行自身抗體檢查存在一定的難度，尤其在基層醫院。本研究分析LADA患者的臨床特點及其甲狀腺自身免疫特征，以期有效地篩查T2DM中的LADA患者，達到早期診斷和干預的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月至2020年10月于江蘇省中醫院內分泌科住院治療的40例LADA患者(LADA組)的臨床資料，其中男性24例，女性16例，年齡24～75(49.82±13.99)歲，LADA的診斷符合《中華醫學會糖尿病學分會關于成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)診療的共識》[6]：年齡≥18歲、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療，同時具備上述3項，并排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病后，可診斷為LADA。另選同期住院治療的40例T2DM患者作為T2DM組，其中男性24例，女性16例，年齡25～77(49.83±14.25)歲，T2DM的診斷符合1999年世界衛生組織制訂的糖尿病診斷及分型標準[7]，且胰島自身抗體陰性。兩組研究對象的排除標準：糖尿病急性并發癥；妊娠及哺乳期婦女；嚴重感染和心、腦、肝、腎疾病患者；其他嚴重自身免疫疾病患者。本研究經江蘇省中醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 在入院后給予治療前，收集所有患者病歷資料，包括糖尿病家族史、吸煙史(吸煙定義為一生中連續或累積吸煙6個月或以上)，測量身高、體重、血壓，計算體質指數=體重(kg)/身高2(m2)。空腹8 h以上取肘靜脈血2.5～3 mL，采用日本Tosoh全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；另抽取空腹8 h肘靜脈血2.5～3 mL，室溫靜置15～20 min后，3 000 r/min離心15 min分離獲得血清，采用Olympus AU2700 全自動生化分析儀檢測空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、血尿酸、血肌酐、血清胱抑素C(cystatin C,CysC)。應用雅培I2000全自動化學發光免疫分析儀檢測甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)、空腹C肽。采用化學發光法檢測谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GAD-Ab)。

1.3 統計學分析 應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 LADA和T2DM患者臨床特點的比較 LADA患者體質指數、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、血尿酸、空腹C肽水平低于T2DM患者，TGAb陽性比例高于T2DM患者(均P<0.05)。兩組患者的吸煙史、糖尿病家族史、血壓、HbA1c、空腹血糖、HDL-C、血肌酐、CysC水平及TPO-Ab陽性比例差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床特點和實驗室指標的比較

續表1

2.2 不同甲狀腺自身免疫特征LADA患者的臨床特征對比 甲狀腺自身抗體陽性(TPO-Ab或TGAb任一抗體陽性或2個抗體均陽性)的LADA患者的空腹C肽低于甲狀腺自身抗體陰性(TPO-Ab和TGAb均陰性)，合并2個以上胰島自身抗體比例高于甲狀腺自身抗體陰性患者(P<0.05)。見表2。

表2 不同甲狀腺自身免疫特征LADA患者的臨床特征對比

3 討 論

LADA發病機制尚未完全清楚，且其分類和診斷標準仍存在爭議，但比較清楚的是，LADA患者胰島功能衰退速度是T2DM患者的3倍[6]。因此，在初診糖尿病患者中早期識別和干預LADA，以改善糖脂代謝，最大限度保留殘存的胰島B細胞功能，具有重要的臨床意義。目前，還沒有相關指南來明確哪些患者應該接受LADA篩查。胰島自身抗體是LADA的標志物，包括GAD-Ab、胰島素自身抗體、胰島細胞抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體及鋅轉運體8抗體等，其中GAD-Ab陽性率最高[8]。在我國，聯合檢測GAD-Ab與2種以上其他胰島自身抗體，可識別90%以上的LADA患者[9]。然而，對所有新診斷的糖尿病患者進行胰島自身抗體聯合篩查仍存在一定的困難和爭議，且需考慮成本效益問題。本研究結果顯示，LADA患者體質指數、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、血尿酸、空腹C肽水平低于T2DM患者，TGAb陽性比例高于T2DM患者(均P<0.05)，與相關報告相似[2,5]。對具有上述臨床特點的糖尿病患者進一步行胰島自身抗體檢查，對于LADA的早期診斷和干預具有一定的臨床指導意義。

LADA的自身免疫不僅影響胰島B細胞，同時可導致其他器官特異性自身抗體水平升高和自身免疫性疾病的患病風險增加，最常見的是自身免疫甲狀腺疾病[3,10]，其特征是存在甲狀腺特異性的TPO-Ab和TGAb。LADA是自身免疫性多內分泌腺綜合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)的一個重要組成成分，常表現為伴發自身免疫甲狀腺病的APS Ⅲ型。本研究也證實，LADA患者的TGAb陽性比例高于T2DM患者(P<0.05)，說明LADA患者患甲狀腺自身免疫性疾病的風險高于T2DM患者。因此，對于LADA患者應常規篩查自身免疫甲狀腺疾病。此外，國內外一些研究表明，GADA可預測甲狀腺自身免疫疾病的發生和發展，GADA滴度高的LADA患者甲狀腺自身免疫疾病的患病風險更高[11-13]。其原因可能是在甲狀腺組織中可檢測到谷氨酸脫羧酶活性，加工后的谷氨酸脫羧酶肽可由表達人白細胞抗原DR(human leukocyte antigen DR，HLA-DR)的甲狀腺上皮細胞提供給輔助T細胞，從而產生GADA[14]。然而本研究中，甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者與甲狀腺自身抗體陰性者的GADA滴度差異無統計學意義(P>0.05)，不排除與樣本量較小有關。

本研究結果還顯示，與甲狀腺自身抗體陰性者相比，甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者空腹C肽水平更低，合并2個以上胰島自身抗體的比例更高(P<0.05)，提示甲狀腺自身抗體可作為LADA患者胰島B細胞功能的預測因子，與Reghina等[15]的研究結果相似。相關研究還表明，LADA患者接受胰島素治療的時間與甲狀腺自身抗體的存在相關，而與抗體滴度無關[15]。因此，對于甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者，臨床診療中應注意加強血糖監測，隨訪評估空腹C 肽水平，適時啟用胰島素治療。

綜上所述，與T2DM患者相比，LADA患者具有低體質指數和低空腹C肽、血脂、血尿酸水平，以及高TGAb陽性比例的臨床特點，以上指標可用于LADA的篩查；甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者具有特定臨床表型，表現為更低的空腹C肽水平。