木犀草素提取和純化工藝的研究進展

黃龍岳，寧洪鑫，姚薛超，王世博，侯文彬*，李祎亮*

木犀草素提取和純化工藝的研究進展

黃龍岳1，寧洪鑫2，姚薛超1，王世博1，侯文彬2*，李祎亮2*

1. 天津中醫藥大學，天津 301617 2. 北京協和醫學院中國醫學科學院放射醫學研究所，天津市放射醫學與分子核醫學重點實驗室，天津 300192

木犀草素作為一種天然黃酮類化合物，存在于多種植物中，研究表明其具有多種藥理作用，開發前景良好，受到國內外研究學者的廣泛關注。針對木犀草素的特性，不同工藝具有不同的提取效率。對近年來木犀草素的提取純化工藝進行了綜述，論述了各種工藝的原理及特點，并進行比較，探討了不同工藝用于實際生產的可能性，以及今后的研究趨勢，為后續的研究提供參考依據。

木犀草；木犀草素；提取工藝；分離技術；純化工藝

木犀草素（3,4,5,7-四羥基黃酮）是一種天然的黃酮類化合物，其結構見圖1，因最初從木犀草科的木犀草Linn.中分離出而得名[1]。從結構中可知木犀草素是一種多酚羥基的化合物，親脂性差，由于羥基間存在分子間作用力，晶格能較高，其親水性也較差，由于其特殊的結構導致其在多種溶劑中的溶解性低，對其制備、應用均提出了一定的挑戰。

木犀草素具有豐富的藥理作用和極強的藥用價值，針對重大疾病療效確切，對人類健康的意義重大。木犀草素不僅可以抗炎、抗氧化，減少炎癥因子和過量活性氧對機體造成的傷害，保護正常的組織和細胞；保護神經系統，減少神經病變的發生，改善記憶力，提高認知功能；還可以通過抑制腫瘤細胞增殖促進凋亡達到抗腫瘤作用[2-10]。

圖1 木犀草素的結構

木犀草素來源廣泛，存在于多種植物中，尤其廣泛存在于水果和蔬菜中。如藥用植物全葉青蘭、裸花紫珠、金銀花、馬齒莧、錦燈籠、鹿茸草、北劉寄奴等；唇形科藥材荊芥、黃芩、半枝蓮、白毛夏枯草、紫蘇、獨一味等；菊科藥材墨旱蓮、野菊花、菊花、蒲公英、洋甘菊等；蔬果中辣椒、胡蘿卜、洋薊、芹菜、甜椒、油橄欖等；農作物中的花生殼、玉米須等[10-18]。目前木犀草素的半合成工藝、全合成工藝操作復雜，成本高；從天然植物中提取是木犀草素的最佳獲取方式。研究創新有效的提取工藝成為眾多研究者的目標[19-20]。近年來國內外學者對木犀草素的提取純化工藝進行了大量的研究，本文綜述了木犀草素提取工藝及純化工藝的研究進展，旨在為后續的研究開發提供理論基礎。

1 提取工藝

有關木犀草素的提取工藝可分為2大類，傳統提取工藝和新型提取技術，其中新型工藝可分為直接提取和原料前處理后提取，前者有超聲輔助法、微波輔助法、超臨界流體萃取法、離子液體協同提取法；后者有酶輔助法和蒸汽爆破預處理法，以期獲得高收率且質量穩定的木犀草素。

1.1 溶劑提取法

溶劑提取法是較為傳統的提取方法，分為浸漬法、滲漉法、水煎法、回流提取法和連續提取法，其原理是選擇對原材料有效成分溶解度大的溶劑進行提取。目前常應用于木犀草素的提取方法為回流提取法，溶劑多為60%～80%甲醇或乙醇[21-23]。

在有關溶劑提取法的相關報道中，有學者采用黃荊、烏蘞莓、杜虹花、白毛夏枯草、獨一味等藥用植物提取木犀草素，提取率在1%～3%[24-28]。楊劍等[29]選用花生殼考察乙醇回流浸提木犀草素的最佳工藝，應用最佳提取條件可得木犀草素含量為0.013 mg/g。與新型工藝技術相比，僅用溶劑法提取對藥材的利用率不足，尚不能達到最佳效果。

1.2 超聲輔助法

超聲輔助法是利用聲波產生的高速、強烈的空化效應和攪拌作用，從而破壞原物料細胞結構，加速溶劑滲透作用，縮短提取時間，提高提取率。此法的優點有：（1）提取效率高；（2）提取時間短；（3）提取溫度低；（4）應用廣泛；（5）提取液雜質較少，利于分離純化；（6）提取工藝運行成本較低；（7）操作簡易，設備維護、保養方便[30-34]。

Giacometti等[31]采用響應面分析法優化了橄欖葉中木犀草素-4′--葡萄糖苷和其他幾種成分的超聲波輔助提取工藝，考察了不同超聲操作方式（脈沖和連續）、液固比和超聲時間對各成分收率的影響。鐘方麗等[32]利用超聲法從錦燈籠宿萼中得到木犀草素含量為2.175 mg/g。張紅梅[33]選用絞股藍做類似研究得到木犀草素含量為2.437 mg/g。崔建強等[34]采用響應面法對超聲提取花生殼中木犀草素進行工藝優化，優化后提取率為0.43%。相較于傳統工藝，超聲提取自動化高，收率可提高3～4倍，國內現已擁有具有工業化應用的超聲波提取設備，可實現工業化生產。

1.3 微波輔助法

微波輔助提取法是一種利用微波能進行物質萃取的新技術，該方法是通過適量的適宜溶劑在微波反應器中從天然植物、礦物或動物組織中提取各種化學成分，具有高效、快速、環保、應用廣等特點。工藝主要影響因素為溶劑的選擇、液固比、微波輻射時間、微波輻射功率、破碎度、物料中的水分或濕度的影響、影響微波萃取（強化）的其他因素[35-39]。

Wang等[37]研究了微波輔助法提取牡丹莢中木犀草素和芹菜素的方法，最佳工藝條件下可提取出151 μg/g木犀草素，此方法在提取過程中使溶劑被迅速加熱，植物物質的細胞壁被迅速破壞，加速組分的溶解和提取。崔建強等[38]采用單因素實驗和響應曲面法研究利用微波輔助法從花生殼中得到木犀草素的工藝，最優方案中微波時間為70 s，微波功率為1000 W，木犀草素得率為0.713%。金時等[39]利用木豆葉也做了相同研究。微波提取對提取率有較大提升，節能效果好，但進行微波提取前需對藥材浸泡處理，綜合提取時間長，且大型微波提取設備尚有許多不足，提取生產線難以連續，實驗研究中易實現，工業上仍需進一步研究。

1.4 超臨界流體萃取法

超臨界流體萃取是指以超臨界流體為溶劑，從固體或液體中萃取可溶組分的分離操作。超臨界流體具有類似氣體的擴散系數、液體的溶解力，表面張力為0，能迅速滲透進固體物質之中，提取其成分精華，具有高效、不易氧化、純天然、無化學污染等特點[40-43]。

王勝利等[42]對超臨界CO2萃取花生殼中木犀草素的工藝條件進行響應曲面法優化探討，所得木犀草素提取率由乙醇回流法的51.2%提高到超臨界CO2萃取工藝的87.8%。Devequi-Nunes等[43]通過常規方法和超臨界萃取對6種不同的蜂膠提取物進行化學表征，研究其生物活性。結果顯示對于獲得具有最高含量的抗氧化劑化合物（含木犀草素）來說，超臨界流體提取物低于乙醇提取物。超臨界法雖萃取速度較快，無溶劑殘留，可防止有害物的存在及對環境的污染，但提取設備較貴，提取率提升不明顯。

1.5 離子液體協同提取法

離子液體是指在室溫或接近室溫下呈現液態的、完全由陰陽離子所組成的鹽，也稱為低溫熔融鹽。當前研究中陽離子主要以咪唑陽離子為主，陰離子主要以鹵素離子和其他無機酸離子（如四氟硼酸根等）為主。其具有飽和蒸氣壓低、液程寬、溶解度強、可設計調節等優良特性，可回收再利用是其成為綠色溶劑的關鍵，具有廣闊的應用前景[44-46]。

雷永平等[46]研究利用離子液體提取刺玫果中的木犀草素和金絲桃苷，優化工藝為70%乙醇，離子液體濃度0.45 mol/L，料液比1∶25，最終得木犀草素為11.99 μg/g，使其提取率提高了36.87%。從實驗結果看單純利用離子液體對提取率的提升有限，研究中可考慮與其他技術方法協同作用。

1.6 酶輔助法

酶輔助提取法的原理在于利用酶反應具有高度專一性的特點，選擇相應的酶，將細胞壁的組成成分水解或降解，破壞其結構，使包裹在內的有效成分混懸或溶于溶劑中，酶易失活，反應條件必須溫和。此方法可顯著提高提取率，影響因素一般為酶的種類、酶解時間、溫度、pH值等[47-51]。

孟慶煥等[49]研究了從牡丹種皮中提取木犀草素的方法，選用果膠酶在溫度為45 ℃、pH 4.5的條件下酶解180 min，用80%乙醇進行提取，其結果相較乙醇提取法提取率提高了4.3倍。熊清平等[50]利用纖維素酶輔助從花生殼中提取木犀草素，最佳工藝與乙醇直接提取相比提取率提高2.15倍。秦梅頌等[51]利用鳳尾草做了相同研究。酶輔助法降低了溶劑用量及對環境的污染，但后續處理方法，值得進一步研究。

1.7 蒸汽爆破預處理法

蒸汽爆破預處理是一種新興的物理預處理技術，可使纖維素聚合度下降，半纖維素部分降解，木質素軟化，橫向連結強度下降。同時增加其表面積和孔隙率的水平效應導致增強酶消化纖維素的能力。研究表明此技術可使原料提取率明顯提高，該技術已廣泛應用于油脂、糧食和中草藥等行業[52-55]。

趙鵬成等[55]利用蒸汽爆破預處理工藝提取花生殼，采用響應曲面法優化，在爆破壓強為1.25 MPa，維壓時間46 s，含水率16%的條件下，木犀草素得率為0.926%，為未處理的1.9倍。電鏡掃描圖顯示，花生殼表皮層經爆破處理后遭到破壞，使有效成分易于溶出。蒸汽爆破溫度可達160～260 ℃，對木犀草素而言其熔點在328～330 ℃，不易受高溫影響變性，此方法具有可行性。

1.8 協同提取法

協同提取法是指采用2種或多種方法協同提取原物料，實現方法的優勢互補，以期得到最佳的提取效果。

協同提取法中方法組合多樣，在有關提取木犀草素的文獻中，有學者采用超聲協同微波法進行提取，超聲協同酶法提取，離子液體協同微波輔助提取，離子液體協同超聲提取，所用原物料有錦燈籠、榼藤、花生殼、玉米須等，因材料不同，木犀草素提取率在0.1%～0.3%[56-60]。從實驗結果看，協同法較傳統工藝在提取率上有較大提升，與新型單一方法比較效果不一，大都為正向結果，協同提取法雖操作相對復雜，但提取效率高，可優勢互補，具有開發研究前景。

從已有的木犀草素提取工藝的研究中不難發現，提取植物來源眾多，而提取工藝中均有研究選取花生殼為原材料進行木犀草素的提取，這提示花生殼作為木犀草素的提取原料具有特殊的優勢。將以花生殼為原材料的6種工藝作以對比，見表1。已有文獻中無僅用離子液體提取花生殼的研究，不進行列表比較。

木犀草素熔點328～330 ℃，沸點616 ℃，穩定性較好，由于其親水親脂性差，在甲醇、乙醇中的溶解度尚可，因此已有文獻中雖工藝不同，但大都用含醇溶劑進行提取。而甲醇毒性較大，使用乙醇或離子液體提取更加科學環保，適于工業生產。以提取率為指標，傳統的溶劑提取法最低，且溶劑使用量大，提取時間長，成本較高。超聲輔助法和超臨界流體萃取法，提取率未見顯著提高，但二者提取條件溫和，均可保持有效成分穩定性，前者利用超聲波更易提取質地堅硬的根莖類藥材。蒸汽爆破預處理法可破壞植物藥纖維結構，有助溶出，提取率最高，適用于果殼類藥材，但工業生產時需要專門的爆破設備，工藝較為復雜。微波輔助提取法和酶輔助提取法較溶劑提取法，提取率有顯著性提升，微波提取法無高溫熱源，不易糊化，使后期分離容易，提高提取質量，但大型微波提取設備缺陷較大，管道式設備易堵塞，能量轉換效率一般，罐式設備裝機功率大，制造難度高。酶法輔助提取法具有專一性、特異性，針對木犀草素提取工藝具有一定的應用前景。表1中協同提取法較單一方法提取率低，原因可能為所用原材料花生殼品質不同，木犀草素含量不一，或不同方法間互有影響、操作方法不同等。

表1 以花生殼為原料的木犀草素提取工藝

2 純化工藝

目前常用于分離純化木犀草素的方法有溶劑萃取法、膠束介質萃取法、樹脂吸附法、高速逆流色譜法以及分子印記聚合物吸附法。前兩者可用于提取物的富集，后幾種方法可用作進一步純化。

2.1 溶劑萃取法

溶劑萃取法的原理是利用化合物在2種互不相溶的溶劑中溶解度或分配系數不同，使化合物從一種溶劑內轉移到另外一種溶劑中，各成分在兩相溶劑中分配系數相差越大分離效率越高，經反復萃取后可得到大部分化合物。它是從天然產物中獲得粗產品的重要方法之一，在木犀草素的分離純化研究中，一般不會僅用到此種分離手段[61-63]。

張艷[63]利用大孔吸附樹脂法初步純化富集提取物后，再利用醋酸乙酯萃取提取物進一步精制，測得木犀草素質量分數為86.1%，最終重結晶后質量分數達92.3%。但此操作中存在乳化現象，影響精制效果，有待進一步改善。

2.2 膠束介質萃取法

膠束介質萃取是近年來發展起來的一種特殊液-液萃取分離技術，此方法的基礎是在膠束內各種化合物可以被增溶，它利用表面活性劑膠束水溶液的增溶性和濁點現象，改變實驗參數引發相分離，使表面活性劑結合的疏水性物質與親水性物質達到理想的分離效果，從而提高回收率和預富集因子。表面活性劑作為萃取介質具有“綠色化學”的趨勢，其優點是可消除對環境和健康有害物質的生產和使用。與傳統的有機溶劑相比，這種方法具有操作簡便、安全、低成本、可集中溶解物等優點，所提取的物質可以較為安全地用于食品、藥品或化妝品[64-68]。

Mi?ek等[67]以表面活性劑tritonx-100和水-丙酮為萃取溶劑，研究了不同條件對有效成分收率的影響，測定提取物中多為黃酮類化合物（主要是木犀草素衍生物）和酚酸類化合物，具有良好的抗自由基活性。胡玉等[68]利用此法富集分離了包括木犀草素在內的9種成分。此方法可用于提取產物的前處理，但與溶劑萃取法不同的是，其只需要一定濃度的表面活性劑，使試劑用量少而萃取效率高，且對環境友好。

2.3 樹脂吸附法

樹脂吸附分離技術是采用特殊的吸附劑從提取液中選擇性地吸附有效成分，除去無效成分的一種提取精制的工藝。該方法具有操作方便、產品純度高、設備簡單、節省能源、成本低等優點。因此樹脂吸附法在中藥研究和生產中的應用日益廣泛，將這種方法應用于中藥有效成分的分離取得了相當顯著的成果[69-72]。

王晴晴[70]進行了大孔吸附樹脂法制備木犀草素的研究，研究篩選了8種樹脂，以樹脂對花生殼中木犀草素的吸附率和解吸率作為考察指標，篩選出NKA-9樹脂純化總黃酮和木犀草素，其吸附率達96%，解析率達95%以上。林姣[71]選用D-101樹脂考察最佳分離條件，最終木犀草素總回收率85.1%。

2.4 高速逆流色譜法

高速逆流色譜法是一種液-液色譜分離技術，廣泛應用于中藥成分分離、生物化學、有機合成、保健食品、環境分析等領域。它克服了由固相載體帶來的樣品結合、失活、污染等缺點，適用范圍廣，操作方便快捷，分離度高[72-77]。

王維娜等[74]利用醋酸乙酯將野菊花醇提物初步萃取后，利用高速逆流色譜法分離純化木犀草素和蒙花苷，得到質量分數為98.4%的木犀草素。趙淑杰等[75]利用此法從鹿藥中分離出質量分數為96.7%的木犀草素，所用溶劑體系為氯仿-甲醇-水（4∶3∶2）。潘少斌等[76]利用此法從杭白菊中得到質量分數為93.6%的木犀草苷，慶偉霞等[77]自忍冬葉中分離出質量分數為98.0%的木犀草苷。研究表明此方法分離純化效果極高，可用于工業化生產。

2.5 分子印記聚合物吸附法

分子印跡聚合物是具有特定位點目標化合物的合成材料，它們能夠特異性地吸附到目標分子上，擁有更高的親和力和選擇性，目前已廣泛應用于色譜和電泳分離介質，值得注意的是近年來在醫藥領域可被用作選擇性吸附材料來提取許多成分。分子印跡固相萃取是一種簡單、有效的從復雜基質中分離化合物的方法，在分離過程中還可較少使用溶劑[78-83]。

Gao等[80]首次采用沉淀聚合法制備了木犀草素分子印跡納米粒子，評價了聚合物的吸附容量和選擇性，建立了從藥材提取物中選擇性提取木犀草素的新方法，對木犀草素進行了有效的提取和富集，并去除了樣品基質中的干擾物。樂薇等[81]研究制備了木犀草素-Zn(Ⅱ)配位分子印跡聚合物用以分離木犀草素；丁桂峰[82]制備了木犀草素-Cu(Ⅱ)配位分子印跡聚合物分離出質量分數為92.76%的木犀草素；高文姬[83]用此法得到質量分數為93.4%的木犀草素。實驗表明此方法對目標分析物具有良好的吸附能力，表現出許多優點，該方法的可行性擴大了其應用范圍，有望成為分析化學中一種經濟實用的提取工具。

目前木犀草素的純化工藝研究較少，除溶劑萃取法、大孔樹脂吸附法以及高速逆流色譜法有望應用于工業生產外，其他新新技術手段大都處于初級研發階段，研究數據不完善，見表2。

表2 木犀草素的純化工藝

針對現有文獻進行對比可知，溶劑萃取法富集倍數大、效率中等，可廣泛用于物料提取后的提取液初級純化，但萃取出的相似成分多，純化效果差，須協同其他的純化分離手段。膠束介質萃取法與溶劑萃取相比都可用于提取物預富集，但前者試劑用量小、安全、環保，可提高回收率。樹脂吸附法相對其他方法近年來研究的成果多，操作較為簡便，萃取效率和純化效果較高，吸附性能較穩定，還可回收再利用，與溶劑萃取法可發揮協同作用，是優勢較大的純化方法。高速逆流色譜法無不可逆吸附，具有樣品無損失、無污染、高效、快速和大制備量分離等優點，可用于制備標準品，近年來已廣泛應用于中藥分離。分子印記聚合物吸附法吸附能力強，純化效果極佳，可特異性地吸附到目標分子上，以排除樣品中相似的干擾成分；但其仍處于探索階段，有待進行大量研究。

3 結語與展望

目前提取方法多樣，但僅憑單一提取法常常難以滿足多個目標。超聲輔助法成本較低但收率較其他工藝提升不顯著；超臨界流體萃取法綠色無污染，但收率同樣未能顯著提高；微波輔助法不易工業化生產；酶輔助法特異性強，有一定應用前景，還需考慮成本問題；而單一使用離子液體雖綠色環保，但同樣未能使收率有較大提升；蒸汽爆破預處理法收率最高，但需要專用設備，目前難以實現工業化。綜合來看協同提取法目前研究數量雖少，所得成效尚不顯著，但思路值得日后進一步借鑒研究，有望使各法優勢互補，得到真正利于工業應用的技術。從現有的提取純化研究中不難發現，由于受到原材料中木犀草素含量的制約，木犀草素的提取率整體較低，傳統溶劑法的基礎上進行與新工藝的結合，包括超聲輔助法、微波輔助、超臨界流體萃取法、酶輔助法、蒸汽爆破預處理法等方法，均在提取效率、提取效果、工藝操作便攜性上有一定的應用價值和前景。如何減少提取溶劑，提高提取效率，是今后研究的主要方向。

近年一些新技術應用于化合物的分離純化，取得了較好的研究進展，如文中所提到的分子印跡聚合物吸附法、膠束介質萃取技術等，純化方法中高速逆流色譜法與大孔樹脂法最易用于工業生產，前者分離純度極高，可用于制備標準品，后者研究深入，材料可重復利用。其他方法雖各有環保、高效等優勢，但對木犀草素的分離仍處于探索階段，還需研究人員進一步考察，真正應用于工業生產還有較長的一段路要走。從純化的研究中可知，目前報道的純化工藝中可達到的質量分數為85.1%～98.4%，采用單純一種純化工藝也很難達到理想的純化效果，可將不同的純化技術有機結合，以精簡工作流程、降低純化成本和開拓新型純化工藝研究。就木犀草素的提取原料來講，花生殼來源廣泛，是木犀草素工業化生產的綠色優勢來源，具有原料易得，成分簡單，易于提取分離的優勢，值得進一步研究其提取純化工藝。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on extraction and purification of luteolin

HUANG Long-yue1, NING Hong-xin2, YAO Xue-chao1, WANG Shi-bo1, HOU Wen-bin2, LI Yi-liang2

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine, Institute of Radiation Medicine, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Tianjin 300192, China

Luteolin, as a natural flavonoid compound, exists in many plants. Studies have shown that it has a variety of pharmacological effects and good development prospects. It has been widely concerned by domestic and foreign researchers. According to the characteristics of luteolin, different processes have different extraction efficiency. The extraction and purification processes of luteolin in recent years are summarized in this paper. The principles and characteristics of various processes are briefly described and compared accordingly, and the possibility of different processes for actual production and the future research trends are discussed, in order to provide reference basis for subsequent research.

Linn.; luteolin; extraction process; separation technologies; purification process

R284.2

A

0253 - 2670(2021)04 - 1185 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.033

2020-06-21

中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目資助（2016-I2M-3-022）；中央高校基本科研業務費專項資金資助（3332020057）

黃龍岳，女，碩士研究生，研究方向為中藥質量控制研究。Tel: 13602098655 E-mail: hly951118@163.com

侯文彬，研究員，從事中藥及天然產物的研究與開發。Tel: (022)85683040 E-mail: houwenbin@irm-cams.ac.cn

李祎亮，研究員，從事新藥開發研究。Tel: (022)85683040 E-mail: liyiliang@irm-cams.ac.cn

[責任編輯 崔艷麗]