聚乙烯吡咯烷酮用于藥物遞送載體材料的研究進展*

詹世平, 劉思嘯, 王景昌, 趙啟成, 王衛京

(1. 大連大學 環境與化學工程學院，遼寧 大連 116622；2. 遼寧省化工環保工程技術研究中心，遼寧 大連 116622)

0 引 言

癌癥是一種威脅生命的疾病，形成癌癥有多種原因，如吸煙、超重或肥胖、食用加工肉類、輻射、家族史、壓力和環境因素等[1]。根據全球癌癥統計，在2018年癌癥新增有1 810萬例和死亡有960萬例，降低癌癥死亡率是社會、政府、醫學界和科學界面臨的嚴峻挑戰[2]。傳統化療方法缺乏靶向性和選擇性，在殺死癌細胞的同時也會殺死正常的細胞，在治療的過程中會給病人帶來產生極大的副作用。靶向藥物遞送系統是指藥物選擇地到達人體特定的組織或器官部位，并在該靶部位發揮作用，從而可以提高療效和減少毒副作用。

近年來靶向藥物遞送系統的研究已經成為國內外藥劑學研究的重要內容之一[3]。由于生物醫用高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性，作為載體材料可以緩控釋藥物，并能運送藥物到指定的部位，提高藥物的療效，這些已經得到了國內外研究者的廣泛關注。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 是一種兩親性的聚合物，具有良好的生物相容性、低毒性、溶解性和生物惰性，可廣泛應用于醫療、醫學檢測和藥物制劑等領域，特別在靶向藥物遞送系統中極具應用潛力[4]。在眾多的藥物載體中，具有兩親性的藥物載體并不多見，在用于制備載藥微粒的工藝過程中，對其溶劑具有更加寬泛的選擇范圍。另外PVP早在二戰時期就被用作血漿的代用品，其后的應用也是不斷地擴展，PVP是具有廣闊應用前景的一種生物醫用材料。本文詳細介紹了PVP的特性，并對其在用于藥物載體方面的改性方法和應用情況進行了較為詳細的論述，目的在于加深對PVP的了解和認識，促進其在藥物遞送領域應用的進一步發展。

1 高分子藥物遞送載體材料

高分子藥物遞送載體材料是指將本身沒有藥理作用，也不與藥物發生化學反應的高分子材料作為藥物的載體，但二者間可存在微弱的氫鍵結合力，從而形成的一類藥物制劑，可以實現藥物的有效控制釋放，在高分子載體上連接功能基團可以實現定向給藥[5]。

高分子藥物遞送載體材料可通過物理或化學方式將藥物包覆其中，形成一種能夠有效控制藥物釋放，并能實現定向給藥的一種新型藥物制劑。用于藥物遞送載體材料的聚合物可分為以下幾類：(1) 天然高分子材料，如白蛋白、纖維素、淀粉等；(2) 合成可生物溶釋高分子材料，屬于這種材料的有聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等，這類高分子材料會逐漸轉換成水溶性的大分子或小分子片段；(3) 合成可生物降解高分子材料，這類材料在生物體內可經水解、酶解等過程逐步降解為低分子化合物或單體；(4) 合成非生物降解高分子材料，有乙烯基共聚物，如乙烯-醋酸乙烯共聚物；聚氰基丙烯酸烷基酯等[6]。天然高分子藥物載體的優點是可再生、來源廣泛，可以降解。人工合成的高分子藥物載體具有的優點是相對分子質量大，可以攜帶的藥量多，在體內停留的時間長，對于提高藥物的有效性具有明顯的作用。

當前，許多現有的藥物載體已顯示出許多優點，如藥物增溶和延長血液循環，但由于其制劑的藥物承載能力有限和功能化程度低，其功效受到一定的限制，以至于影響其在腫瘤部位高效靶向釋藥的能力。此外，細胞攝取不足進一步降低了抗腫瘤藥物的療效，正常組織中非特異性的積聚導致嚴重的副作用，從而限制了其臨床應用[7]。因此，許多研究都集中在開發高效的給藥系統，以增強抗腫瘤藥物的細胞特異性吸收，實現智能控制釋放。然而有時即使使用聚合藥物載體，藥物釋放仍然難以控制。設計對外界刺激(如溫度、pH、電場或磁場、酶、超聲波等)有響應性的藥物聚合物制劑被認為是一種成功的方法，在這些系統中，藥物釋放是由不同的刺激響應觸發的。

高分子藥物載體在許多治療應用中顯示出優越性，尤其是在腫瘤學領域。對于高分子載藥制劑，高分子載體發揮著重要的作用，可以降低藥物毒性、改變藥物的生物分布和增強治療的效果。一般來說，高分子作為藥物載體具備的優勢，主要包括:(1) 獲得高藥物有效載荷的能力；(2) 提高藥物溶解度；(3) 藥物藥代動力學的調節(包括延長血漿暴露時間和優化生物分布行為，從而提高治療效果)；(4) 減少藥物的全身作用和局部副作用；(5) 增強體內藥物穩定性；(6) 控制釋放速率和藥物釋放部位[8]。

2 聚乙烯吡咯烷酮及其特性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有柔性鏈狀結構的聚合物，形成其鏈和吡咯烷酮環上的亞甲基是非極性基團，具有親油性，分子中的內酰胺是強極性基團，具有親水和極性基團作用。吡咯烷酮環上有較高的電子密度，這種結構特征使得PVP表現出良好的表面活性，有較強的形成氫鍵和形成絡合物的能力，特別是對含羥基、羰基、胺基等極性基團，以及含活性氫原子的化合物顯示出較強的絡合能力，可與許多化合物生成絡合物。PVP還具有較好的增溶作用、分散作用和吸附作用，例如可用于增加某些基本不溶于水而有藥理活性物質的水溶性，可使溶液中的有色物質、懸浮液或者乳液分散均勻并保持穩定，可吸附在某些物質的界面上，并在一定程度上降低界面的表面張力。

PVP是一種精細化工產品，也是一種非離子型的綠色高分子材料。PVP在一般情況下為白色、乳白色或者略帶黃色的固體粉末[9]。PVP的分子量從10 000到360 000不等，常見的工業牌號為K-15、K-30、K-60和K-90，由于其獨特的物理和化學特性，在許多行業都有著廣泛的應用。PVP具有化學性質穩定、溶解性好和毒性低等特點，結構中含有CO、C—N和CH2功能性基團，PVP及其單體乙烯基吡咯烷酮(NVP)的結構如圖1所示。PVP的顯著特點是具有雙親性，在水和許多非水液體中都具有良好的溶解性[10]。

圖1 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及單體(NVP)的結構Fig 1 Structure of polyvinylpyrrolidone (PVP) and monomer (NVP)

PVP早在第二次世界大戰的德國戰場上就充當了血漿的代用品[11]。相比其他的聚合物，PVP用作載體材料具有在血漿中停留時間長和組織分布低的特點[12]，由此成為了第一個注射用聚合物接枝藥物制劑的載體材料，當PVP被吸附或者接枝在藥物的表面時，可以抵御蛋白質的非特異性吸附[13]。PVP與碘結合可以用于制備必妥碘(聚維酮碘)，是一種低毒溫和的用于治療真菌性角膜炎、殺菌和消炎的緩釋藥物。此外，它也是隱形眼鏡的主要成分，在食品工業中可用作添加劑、穩定劑和澄清劑等，PVP是經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的食品與藥品的添加劑。活性基團、功能分子或藥物可以進入到交聯的PVP網絡內，或著利用共價鍵與PVP鏈連接在一起，這種經過靶向或功能化改性且攜帶藥物的制劑，可以顯著改善藥物的親水性，通過調整與其它活性分子的相互作用、溶解度、生物相容性、蛋白質的吸附、降解速率等，在水性環境中可以將藥物輸送到指定的部位。抗癌藥物的實施效果，很大程度取決于藥物載體的性能。隨著對聚合物載體的不斷開發與研究，PVP在藥物輸送系統的生物相容性、藥物釋放的可控性和藥物療效等方面會得到進一步的發展。

3 聚乙烯吡咯烷酮的合成

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有柔性鏈狀結構的非離子型聚合物。一方面由于共軛效應，其中的氧原子有向吡咯烷酮環提供電子的趨勢，使氧帶正電，從而使得整個分子顯示弱陽離子性[14]。PVP大多由單體乙烯基吡咯烷酮(NVP)于一定條件下聚合得到。

乙炔法即Reppe合成法，是發展最早也是至今仍在被用于制備N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的方法。NVP是合成聚乙烯吡咯烷酮的上游產物，乙炔法主要是由乙炔為原料合成NVP。乙炔法的合成路線如圖2所示。這種方法主要的缺點是乙炔屬于易燃氣體，合成時具有危險性，且此種方法的合成路線較長容易產生副產物。此外，這種方法會對環境產生污染，所以并不是合成NVP的最佳方法[15]。

圖2 乙炔法的合成路線Fig 2 Synthesis route of acetylene method

由于乙炔合成法的先天不足， 脫水法成為現今研究較多的NHP合成方法。這種方法是以 γ-丁內酯為原料來合成羥乙基吡咯烷酮(NHP)，然后NHP脫水后生成NVP，從而合成PVP[16]。這種方法又可以分為直接脫水法和間接脫水法。

間接脫水法是將NHP轉化為某種鹵化物，然后在較為溫和的條件下脫去水，其合成路線如圖3所示。

圖3 間接脫水法的合成路線Fig 3 Synthesis route of indirect dehydration method

直接脫水法是在催化劑的作用下直接脫去水從而生成NVP，其合成路線如圖4所示。

圖4 直接脫水法的合成路線Fig 4 Synthesis route of direct dehydration method

除了上述兩種方法之外還有熱解法、琥珀酸法、乙酰丙酸法來合成NVP。但現今應用最為廣泛的還是傳統的乙炔法。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是由單體N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)通過自由基聚合而得。NVP屬于非共軛乙烯基類單體，自由基活性高，采用原子轉移自由基聚合(ATRP)是首選的聚合方法，該方法有利于控制反應進程和減少副產物[17]。

4 聚乙烯吡咯烷酮的改性

聚合物負載藥物的遞送系統被認為具有可控的化學結構和組成，相對低的細胞毒性和可管理的表面化學性質，使得它們廣泛用于各種治療，包括基因、小分子藥物、蛋白質和肽的遞送[18]。聚合物遞送系統的結構，包括膠束、囊泡和樹狀大分子，已被證明會影響其遞送系統的治療效果[19]。聚合物的化學組成通常決定與組織結合的親和力、釋放速率和靶向給藥功效。作為藥物傳遞系統，聚合物結構必須至少滿足以下幾方面的要求：生物相容性、生物降解性或完全的化學惰性，以及對其合成結構的可控性。為了增加聚合物藥物載體的靶向性和生物相容性，對其進行改性是非常有必要的。PVP作為一種優良的生物材料，以及良好的環境穩定性、生物相容性和血液相容性，在藥物制劑中常用作包覆或攜帶藥物的聚合物載體材料。

4.1 pH響應性改性

基于滲透和保留(EPR)效應原理的多功能靶向腫瘤給藥系統，被認為是腫瘤化療藥物給藥的革命性改進[20]。腫瘤組織的間質細胞呈弱酸性 (pH<7)，而正常組織和血液中的細胞外pH值在7.2～7.4之間保持不變。這一重要發現為pH敏感藥物載體的開發和應用提供了重要的理論依據。pH敏感的聚合物膠束通過EPR效應到達腫瘤部位，然后在細胞內通過內質體(pH 5.5～6.0)或溶酶體(pH 5.0)途徑轉運。在這個過程中，pH值從正常生理狀態(pH 7.4)降低到大約pH 5.0。利用酸不穩定鍵增加細胞內藥物釋放或內體逃逸，通過打破藥物與腫瘤組織之間的不耐酸鍵來釋放藥物被認為是一種很有前途的策略。pH敏感聚合物中用作連接的典型酸不穩定鍵包括腙、亞胺、肟、縮醛、乙烯基醚和原酸酯鍵。

水凝膠是一種聚合物網絡，能夠在水介質中顯著膨脹。附著在聚合物主鏈上的親水基團使水凝膠具有吸水特性。pH響應性水凝膠在藥物控釋中的研究表明，藥物的釋放是由周圍介質pH值的變化引起的，這種變化可以在人體的不同部位自動發生。pH值的變化也可能是腫瘤酸性微環境等異常的跡象，因此，通過使用水凝膠pH響應系統，可以潛在地實現藥物到特定部位的靶向遞送。Ajji等[21]通過PVP接枝巴豆酸(CrA)制備了pH響應性水凝膠，將具有不同濃度的CrA與PVP混合，利用不同劑量的γ射線輻照進行二者的接枝，研究了輻照劑量和CrA濃度對接枝產物的凝膠化過程和膨脹性能的影響。以該水凝膠體系為模型藥物酮洛芬的載體，在兩種不同的釋放介質(pH 1和pH 7.2)中監測藥物的釋放行為，采用分光光度法跟蹤測試酮洛芬的釋放量，結果表明，該水凝膠在酸性介質中的釋放量較中性介質中的釋放量低，這可使其作為潛在的藥物載體，使得藥物在腸道介質中實現靶向釋放。Ribeiro等[22]研究了不同比例PVP與殼聚糖共聚物pH敏水凝膠的特性，發現殼聚糖中的氨基(—NH2)對pH敏感性影響較大，在不同的pH氛圍，—NH2能夠質子化或者去質子化，使得材料的結構發生變化，為了減少電荷之間的排斥，凝膠體積會膨脹。共聚物中殼聚糖含量越高，其pH敏感性越強，并且剛性也越好，更利于操作使用。

4.2 親水性改性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一種具有生物相容性且不易被污染的雙親性聚合物。用經過氨基或羧基改性的PVP衍生物包覆脂質體，可以有效保護脂質體在體內的立體結構，并且可以避免由于血清引起的不穩定性。藥物輸送中PVP的表面改性可以避免單核噬菌體的吞噬，延長藥物循環半衰期。用PVP涂覆疏水表面可以提高其生物相容性，降低補體的活化。PVP可以通過接枝或涂覆改善疏水性材料的親水性。

Lee等[23]研究了聚乙烯基吡咯烷酮-共軛脂質體系疏水性藥物傳遞。采用脂質與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)偶聯制備了脂質聚合物復合材料。脂質聚合物復合材料在血液等水溶液中形成脂質納米粒。它能抑制脂質的生物降解，延長其血液循環壽命，其脂質聚合物體系可以是幾十納米或幾百納米的納米粒子。疏水性藥物如紫杉醇和阿霉素可以裝載在膠束的脂質內部。該研究以灰黃霉素為模型藥物，探討疏水性藥物負載的可能性。在脂質與聚合物的反應中，DCC(1,3-二環己基碳二亞胺)激活了N-琥珀酰DPPE的羧基，將活化的羧基與PVP的氨基偶聯，形成酰胺鍵。含有氨基的PVP可降低細胞毒性，增加脂質系統的親水性。

邵雯等[24]使用PVP改性醫用硅橡膠的親水性，由于醫用硅橡膠表面疏水性極強，這一特點在一定程度上限制了其使用，PVP可與偶聯劑中親水基相結合，使PVP親水涂層較好地連接到硅橡膠表面，提高硅橡膠的親水性。

5 聚乙烯吡咯烷酮的應用

PVP是應用最廣泛的乙烯基聚合物之一，具有優異的生物醫用材料特性，例如：良好的環境穩定性，生物相容性和血液相容性，生物降解性，極低的細胞毒性，良好的化學穩定性和耐熱性，對親水性和疏水性物質均具有親和力，在水和許多有機溶劑(如胺、酰胺、醇、酸等)中具有很好的溶解性。PVP材料應用廣泛，由于其優異的力學性能、良好的加工性、極好的溶解性、生物惰性和非抗原性，被廣泛用于制藥和生物醫學領域[25]，其中，研究較多的領域有組織工程(支架、關節軟骨、骨骼、髓核、人工胰腺、人工皮膚、血管裝置)、藥物輸送系統、傷口和燒傷敷料、眼科應用(人工角膜、隱形眼鏡、合成玻璃體)以及殺菌消毒制品[26]。

Kaneda[27]用PVP作為藥物載體可提高藥物的血漿半衰期，延長藥物的停留時間，為了獲得最佳的藥物釋放效果，引入了各種單體與聚合物進行共聚改性，實現藥物的靶向或控制釋放，并考察了藥物在小鼠體內的分布情況和分析了相應的藥代動力學。超臨界流體具有優良的溶劑化性能，適宜于用作載藥微粒制備的溶劑。采用PVP作為載體，兩種黃酮類藥物槲皮素和蘆丁作為模型藥物，借助于超臨界抗溶劑工藝技術制備了PVP載藥微粒，其工藝流程如圖5所示。在不同的操作條件下，得到了粒徑為0.47～9.52 μm (PVP/槲皮素)和0.84～8.17 μm (PVP/蘆丁)的球形微粒。兩種藥物的最大封裝率達到了99.8%，封裝后槲皮素和蘆丁的溶解速率較封裝前分別增加了10倍和3.19倍[28]。

圖5 超臨界抗溶劑工藝制備PVP載藥微粒工藝流程Fig 5 Preparation of PVP drug loaded particles by supercritical antisolvent process

PVP除了用作藥物載體之外，近些年研究者還開發了PVP在生物醫用領域的新用途。通過PVP、殼聚糖和淀粉合成了作為皮膚表面傷口愈合用的抗菌貼片[29]。PVP是一種合成聚合物，具有良好的生物相容性，多年來被用作生物材料或藥物成分的添加劑，被用作臨時皮膚覆蓋物或作為傷口敷料的主要成分[30]。應用PVP絡合碘治療瞼板腺功能障礙，單質碘與PVP的不定型結合物，具有廣譜殺菌作用，可殺滅細菌繁殖體、真菌、原蟲和部分病毒，是一種生理學上類似人體血漿蛋白的高分子聚合物[31]。基于PVP的敷料，可以確保創傷具有良好的滲出物吸收、消毒殺菌，且粘附和透明，可在傷口愈合過程中發揮積極作用[32]。利用PVP良好的潤滑性和生物相容性，可將其作為人工膝關節潤滑的添加劑[33]，利用PVP良好的水溶性，改善α-葡萄糖基甜菊糖苷與PVP復合果凍對姜黃素的溶出性能[34]，利用PVP良好的分散性，在分散體系中用作有機合成反應的穩定劑[35]。由于PVP材料具有優異的物理和化學性質，在生物醫藥等領域的應用將會越來越廣泛。

6 結 語

PVP是一種非離子型雙親性聚合物，由于其優異的物理和化學性能，相對低的細胞毒性，以及良好的生物相容性和血液相容性，在藥物制劑中用作包覆或攜帶藥物的聚合物載體材料，可以提高藥物的包覆率和延長藥物循環半衰期。PVP結構表現出良好的表面活性，活性基團、功能分子或藥物可以通過絡合或接枝對其進行功能化的改性，開發出具有靶向性藥物遞送特性的載體材料，同時PVP在微針給藥、4D打印、智能給藥和超支化靶向等研究方向，也具有廣泛的應用潛力。