那些年，我們與“人類殺手”的交鋒（下）

暮色蒼茫

更精準(zhǔn)的療法：靶向療法

前文提到，從橫向上看，癌癥有很多種，其實(shí)，嚴(yán)格來講，每一個(gè)病人都有不同的癌癥。因?yàn)榘┘?xì)胞往往會(huì)積累成百上千的突變，而基因突變又是隨機(jī)的，因而兩個(gè)個(gè)體恰好形成一模一樣的突變的可能性基本是零。但是，條條大路通羅馬，癌細(xì)胞突變雖然不同，最終都導(dǎo)致一個(gè)結(jié)果：無限分裂。

細(xì)胞分裂是癌細(xì)胞的共性，但癌細(xì)胞也有其個(gè)性，就是基因突變“各有千秋”。化療瞄準(zhǔn)的是細(xì)胞分裂這個(gè)共性，靶向療法瞄準(zhǔn)的則是癌細(xì)胞的個(gè)性—基因突變。

基因突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑產(chǎn)生變異，變異就意味著和正常細(xì)胞不同，就意味著我們可以通過阻斷該變異途徑選擇性地殺傷癌細(xì)胞，而不影響正常分裂的細(xì)胞，也就意味著避免了化療的毒性。這種選擇性殺傷癌細(xì)胞的治療方式就是癌癥的靶向療法。靶向療法和化療不同，不再專注于細(xì)胞分裂這種粗線條的特征，而是從分子水平上找到一個(gè)由于基因突變而變得“不一樣”的蛋白質(zhì)，通過藥物對(duì)此蛋白質(zhì)的功能加以干擾，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的選擇性殺傷癌細(xì)胞的能力。

如果說化療是地毯式轟炸的話，靶向療法就是激光制導(dǎo)的精準(zhǔn)打擊。相對(duì)于化療，靶向療法毒性更低，因?yàn)檎＜?xì)胞雖然也能分裂，但不具備和癌細(xì)胞類似的變異，因此被誤傷的概率更低，所以靶向療法對(duì)正常細(xì)胞的影響更小。例如，表皮生長因子通路在很多癌細(xì)胞中過度表達(dá)，使得該通路高度活躍，引發(fā)癌細(xì)胞分裂。于是科學(xué)家研發(fā)出阻斷表皮生長因子受體的藥物，由于很多正常細(xì)胞的分裂并不依賴于這個(gè)通路，因此這個(gè)藥物的毒性要小得多。

靶向療法一出現(xiàn)，馬上引起了轟動(dòng)。和化療比起來，靶向療法的副作用就像撓癢癢，在治療中患者沒有化療帶來的那種強(qiáng)烈的不適感，也不太影響食欲。和化療一樣，靶向藥物可以到達(dá)全身各處，所以也屬于全身性療法，可以治療四期癌癥轉(zhuǎn)移病人。療效可達(dá)全身，副作用卻很小，可以說，靶向療法顯示出了巨大優(yōu)勢(shì)，被稱為癌癥治療史上的第二次革命。

但是，前文不是說任何兩個(gè)癌癥病人的基因突變都不一樣嗎？難道我們必須給每個(gè)病人都研發(fā)不同的靶向藥物？顯然這是不可能做到的。

幸運(yùn)的是，雖然每個(gè)人的基因突變不會(huì)完全相同，但是有一些突變對(duì)于細(xì)胞癌變極其重要，起到主導(dǎo)作用，這些突變叫作驅(qū)動(dòng)突變（driver mutation）；另一些突變起的作用比較小或者干脆沒用，這些突變叫作過客突變（passenger mutation）。只要驅(qū)動(dòng)突變相同，就可以使用同一種藥物治療，即使過客突變不同也不影響藥效。

靶向療法讓“個(gè)體化癌癥治療”進(jìn)入了人們的視野，即患同一種癌癥的病人，只要驅(qū)動(dòng)突變不同就可能有完全不同的治療方法，把“對(duì)癥下藥”的概念推到極致。靶向療法讓癌癥的治療不再局限于宏觀水平，而進(jìn)入了微觀蛋白和基因的分子水平。可以說，靶向療法向癌癥的精準(zhǔn)治療邁出了一大步。

但是，靶向療法的優(yōu)點(diǎn)同時(shí)也是它的局限性。細(xì)胞分裂是癌細(xì)胞的立身之本，不分裂就不是癌細(xì)胞了，所以化療對(duì)于癌細(xì)胞是不分彼此一律通吃。靶向療法不一樣，每種靶向藥物都針對(duì)某個(gè)特定的目標(biāo)，這個(gè)目標(biāo)是基因突變的產(chǎn)物，基因突變是隨機(jī)的，只在某些特定的病人群體才有，所以靶向藥物不能用于所有癌癥病人。

這就引出了生物標(biāo)記物的概念。要想使用靶向療法，必須對(duì)病人的癌細(xì)胞變異在基因和蛋白質(zhì)水平加以“審查”，找到特定的變異（生物標(biāo)記物），然后根據(jù)生物標(biāo)記物來決定使用哪種靶向藥物。

因此，生物標(biāo)記物和靶向療法息息相關(guān)。很多時(shí)候，靶向療法似乎沒有效果，其實(shí)不一定是藥物無效，很有可能是沒有選對(duì)合適的病人。現(xiàn)在很多癌癥病人需要先做基因突變檢測(cè)，目的就是為了選擇正確的靶向療法，對(duì)癥下藥。

在靶向藥物療法已經(jīng)獲得較好臨床效果的基礎(chǔ)上，癌癥研究者繼續(xù)苦思冥想，另辟蹊徑。以前一切思路都圍著癌細(xì)胞轉(zhuǎn)，這次他們換位思考，其實(shí)癌細(xì)胞的生長離不開養(yǎng)育它的環(huán)境，又稱腫瘤微環(huán)境，如果我們破壞了腫瘤的生存環(huán)境，不是同樣可以達(dá)到消滅癌細(xì)胞的目的嗎？

既然想到了，那就試試吧，于是抗血管生成藥物閃亮登場(chǎng)。癌細(xì)胞是“勤勞”的細(xì)胞，不停地生長發(fā)育，自然需要養(yǎng)料，養(yǎng)料則來自血管運(yùn)輸。癌細(xì)胞不停長大的同時(shí)也不停地分泌各種信號(hào)蛋白，促進(jìn)血管合成，保證后勤供給。抗血管生成藥的目的是阻斷其養(yǎng)料來源，把癌細(xì)胞活活餓死。

癌細(xì)胞基因突變無數(shù)，腫瘤微環(huán)境復(fù)雜多變，這些都給靶向療法創(chuàng)造了海量的潛在靶點(diǎn)。進(jìn)一步了解基因突變和腫瘤微環(huán)境的生物功能，是目前很多癌癥研究者的主要研究方向。

四期癌癥的克星：免疫療法

目前，在對(duì)付腫瘤微環(huán)境方面，除了靶向療法，還有一種更厲害的療法，就是大名鼎鼎的免疫療法。

免疫系統(tǒng)是腫瘤的天然克星，有檢測(cè)并消滅癌細(xì)胞的功能。因此，一個(gè)癌細(xì)胞想最終長成一“坨”腫瘤，就必須找到逃避免疫系統(tǒng)攻擊的方法。癌細(xì)胞仍然依賴其唯一的殺手锏—基因突變，形成各種可以抑制免疫功能的生物分子，給周圍的免疫細(xì)胞“洗腦”，讓它們患上斯德哥爾摩綜合征，不但不攻擊腫瘤，反而成了腫瘤的幫兇，協(xié)助腫瘤生長。免疫療法就是要“挽狂瀾于既倒”，通過藥物喚醒這些被“洗腦”的免疫細(xì)胞，并刺激外圍的新鮮“理性”免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，一起對(duì)癌細(xì)胞加以攻擊。

免疫療法和常規(guī)療法（如化療、靶向療法）相比，有一個(gè)比較明顯的區(qū)別。在介紹區(qū)別之前，有必要先熟悉一下評(píng)價(jià)癌癥藥物療效的兩個(gè)重要指標(biāo)：應(yīng)答率和存活率。

應(yīng)答率，可理解為腫瘤縮小了多少。存活率，顧名思義，就是病人壽命延長了多少。這兩個(gè)指標(biāo)有一定相關(guān)性，但是很多時(shí)候，應(yīng)答率并不一定能用來預(yù)測(cè)存活率，也就是說，即使腫瘤縮小甚至消失，也不一定能延長病人的生命。

這是怎么回事？一個(gè)主要的原因是癌癥的復(fù)發(fā)，這又和癌癥抗藥性息息相關(guān)。

經(jīng)過不懈努力，癌癥研究者研發(fā)出了多種不同機(jī)理的抗癌藥物，但是讓我們沮喪的是，癌細(xì)胞在最初的潰敗之后經(jīng)常能找到辦法逃脫這些藥物的打擊，卷土重來。這就是癌癥的抗藥性，它是治療癌癥的又一大障礙。

癌細(xì)胞的抗藥性是如何產(chǎn)生的呢？癌細(xì)胞一般是在DNA修復(fù)、質(zhì)檢和監(jiān)控方面出現(xiàn)問題的細(xì)胞，因此很容易形成基因突變，一代代分裂下來，不同的細(xì)胞里面會(huì)積攢不同的突變。所以，腫瘤其實(shí)是一堆不同的癌細(xì)胞形成的烏合之眾。前文提到過不同的病人有不同的基因突變，其實(shí)即使同一個(gè)病人身上的癌細(xì)胞也有不同的突變，癌癥的復(fù)雜性可見一斑。這個(gè)復(fù)雜性形成了癌癥抗藥性的基礎(chǔ)。

假設(shè)某個(gè)腫瘤有三種癌細(xì)胞，分別有三種基因突變，A、 B 和C，姑且稱這些突變后的細(xì)胞為A細(xì)胞、B細(xì)胞和C細(xì)胞。癌癥的生長其實(shí)就是宏觀生物進(jìn)化的微縮快進(jìn)版，因此這些不同的突變形成的生存優(yōu)勢(shì)也不一樣。我們不妨認(rèn)為A突變形成了最適宜癌細(xì)胞生長的性狀，于是在這群癌細(xì)胞的烏合之眾中，A細(xì)胞變成了老大，占據(jù)著大部分的養(yǎng)料和資源，生著最多的孩子，高高在上。B細(xì)胞和C細(xì)胞只能靠殘羹冷炙勉強(qiáng)度日。既然A細(xì)胞這么牛，子孫滿堂，自然就成為了藥物研發(fā)的主要目標(biāo)。當(dāng)對(duì)付A細(xì)胞的藥物研發(fā)成功并用在病人身上時(shí)，A細(xì)胞被殲滅一空，B細(xì)胞和C細(xì)胞卻等到了機(jī)會(huì)。壓在它們頭上的老大被抗癌藥消滅了，它們變得無憂無慮，開始茁壯成長。這時(shí)候，之前使用的藥物卻對(duì)它們無可奈何，因?yàn)檫@個(gè)藥物是精準(zhǔn)打擊A細(xì)胞的藥物。

對(duì)付抗藥性，一個(gè)辦法是藥物組合療法，通過兩三種藥物同時(shí)阻斷數(shù)個(gè)癌細(xì)胞生物通路，使其更難產(chǎn)生抗性。當(dāng)然，組合療法往往比單種藥物毒性更大，如何在提高療效的前提下保持可以耐受的毒性是使用藥物組合療法時(shí)要考慮的一大問題。

另一個(gè)方法是在癌細(xì)胞對(duì)某種藥物產(chǎn)生抗藥性之后，換上另一種藥物，令其防不勝防。于是就出現(xiàn)了所謂的晚期癌癥一線、二線療法，甚至還有三線、四線療法。一線療法是經(jīng)過臨床證明的最有效的療法，當(dāng)癌細(xì)胞出現(xiàn)抗性不再對(duì)藥物產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，則換上二線藥物。如果二線藥物失去效果，則繼續(xù)以三線、四線藥物治療。癌癥研究者的一個(gè)任務(wù)就是不斷發(fā)明新的藥物，給病人提供更多治療選擇。雖然離完美還差得很遠(yuǎn)，但癌癥免疫療法在對(duì)付抗藥性上凸顯了優(yōu)勢(shì)。化療和靶向療法往往有很高的應(yīng)答率，腫瘤快速縮小，但是更容易形成抗藥性，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)，因而在提高存活率方面不盡人意。免疫療法則顯現(xiàn)相反的特點(diǎn)，腫瘤縮小緩慢，甚至由于免疫細(xì)胞的滲入而出現(xiàn)短期腫瘤增大的現(xiàn)象，但是有一小部分晚期病人能在5年甚至10年后仍然存活，基本等同于治愈癌癥。

免疫療法和常規(guī)療法有一個(gè)重要的不同之處，常規(guī)療法是用人造的化學(xué)分子直接（瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞）或者間接（瞄準(zhǔn)腫瘤微環(huán)境）殺死癌細(xì)胞，而免疫療法雖然也使用化學(xué)分子，但是這些化學(xué)分子的目的不是殺死癌細(xì)胞，而是通過刺激免疫系統(tǒng)，在體內(nèi)創(chuàng)造出一批可以殺死癌細(xì)胞的“活的”藥物—免疫細(xì)胞。

和“死的”化學(xué)藥物不同，“活的”免疫細(xì)胞具有適應(yīng)性，可以隨著癌細(xì)胞變化而變化，讓其更難逃脫，免疫細(xì)胞可以不斷復(fù)制，等于形成了一支源源不斷的抗癌大軍。由于免疫細(xì)胞有記憶功能，這支抗癌大軍可以長期在體內(nèi)捕捉漏網(wǎng)的癌細(xì)胞，直至將它們一網(wǎng)打盡。

由于這種種特點(diǎn)，免疫療法成為了迄今為止最成功的可以治愈四期全身轉(zhuǎn)移性癌癥的療法！

但是，免疫療法也還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到我們治愈癌癥的目的。免疫療法的特點(diǎn)是，當(dāng)它有效時(shí)，其效果驚人，甚至可以治愈晚期癌癥。不過，目前它的有效率還非常低，經(jīng)常在20%左右徘徊，原因有很多，首先，不同的腫瘤具有不同的免疫刺激能力，又稱“免疫原性”，有的腫瘤（如黑色素瘤和肺癌）更容易激活免疫系統(tǒng)，因而對(duì)于免疫療法有更強(qiáng)的應(yīng)答，但是胰腺癌和大部分的直腸癌則對(duì)免疫療法不敏感。由于存在個(gè)體免疫多樣性，患同一種癌癥的不同病人也對(duì)免疫療法有不同反應(yīng)。另外，癌癥復(fù)雜，免疫系統(tǒng)也不含糊，兩大系統(tǒng)放到一起，復(fù)雜性“逆天”。癌癥形成的免疫抑制機(jī)制也層出不窮，哪里是“命門”，我們還需要繼續(xù)探索。

總之，癌癥的療法主要有手術(shù)、放療、化療、靶向療法和免疫療法，前兩種療法主要用于局部未轉(zhuǎn)移腫瘤，后三種療法可以用于局部和轉(zhuǎn)移性腫瘤。限于篇幅，無法面面俱到，還有很多癌癥治療的細(xì)節(jié)并未提及，比如，化療也可以考慮用在手術(shù)或放療之前，可縮小腫瘤并增加手術(shù)成功機(jī)會(huì)；對(duì)于乳腺癌和前列腺癌還可使用激素療法；放療在某些情況下可以通過殺死癌細(xì)胞刺激抗癌免疫功能，產(chǎn)生全身性抗癌效果，等等。

癌癥是復(fù)雜的，癌癥的治療也同樣復(fù)雜。道路曲折，前途光明，確實(shí)是對(duì)于癌癥研究的貼切描述。在科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者的共同努力下，目前癌癥病人的生存率已經(jīng)大大提高，但是未來還有很長的路要走。這條路注定不會(huì)平坦，注定會(huì)一次次面對(duì)挫折和失敗，但是我們?nèi)匀灰呦氯ィ驗(yàn)橹挥凶呦氯ゲ庞邢Ｍ房s不前將一無所獲。