2 926例2型糖尿病患者社區綜合干預9年心血管風險的變化

張雪蓮，袁申元*，萬鋼，袁明霞，楊光燃，傅漢菁，朱良湘 BCDS課題組

我國與很多發達國家一樣，隨著經濟的增長，隨之出現非傳染性疾病的顯著增長，糖尿病尤為突出。流行病學研究顯示全世界2型糖尿病的發病率顯著增長，導致個人和健康保障體系的負擔隨之增加。糖尿病產生的巨大社會、經濟和健康問題主要源于其大血管和微血管并發癥［1］。2型糖尿病與心腦血管疾病（CVD）密切相關［2］。CVD在世界范圍普遍流行，面對日益增多的心血管事件高發人群，采取干預措施及治療很有必要。盡管存在回訪率低或缺乏失訪人員信息等問題，SATTERFIELD等［3］仍強調設計縝密的社區糖尿病研究是非常必要的。本研究立足于北京社區糖尿病研究（BCDS），旨在觀察北京2型糖尿病患者社區長期綜合干預前后心血管風險的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象 BCDS的試驗設計、研究方法和研究人群已在文獻［4］中報道。本研究為前瞻性研究，觀察北京社區糖尿病人群血管并發癥的發生情況。研究人群：居住在北京15個社區的2型糖尿病患者，年齡20～80歲，入組時間為2008年8月—2009年7月。納入標準：（1）符合WHO的2型糖尿病診斷標準［5］；（2）在調研社區居住5年以上；（3）自愿參與本研究。排除標準：（1）依從性差、存在嚴重活動障礙不能按期參加隨訪者；（2）伴嚴重肝、腎功能不全者；（3）伴嚴重神經、精神疾病者，1型糖尿病、泌尿系感染、血尿、嚴重殘疾、肝功能衰竭、腎功能衰竭、精神分裂癥、痛風或發熱；（4）具有明確的糖尿病微血管病變（糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變、糖尿病腎病）者。北京同仁醫院醫學倫理委員會批準此研究方案（TRECKY2015-011），同時所有參與者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標收集 由經過培訓的醫務工作者應用標準化問卷采集入選人群的基線信息，包括社會人口學指標，如年齡、性別、糖尿病病程、吸煙。空腹狀態測量身高、體質量、腰圍和頸圍。體質指數（BMI）=體質量／身高2。以雙側肋弓下緣至髂前上棘連線的中點測定腰圍。頸圍測量：被檢查者清醒垂直端坐位，平視前方，平靜呼吸，緊貼其喉結上緣用軟尺測量頸部周徑。所有受試者均測量收縮壓和舒張壓。采集晨起空腹肘靜脈血，分別檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肝腎功能。糖化血紅蛋白（HbA1c）測定：采用VARIANT高壓液相儀每3個月進行測定。尿液檢測：每3個月收集8 h尿液標本，采用DPC公司IMMULITE儀器檢測尿微量白蛋白。所有受試者均進行十二導聯心電圖檢測，具有心絞痛癥狀和或平板運動試驗ST段壓低＞0.1 mV者納入本研究。所有患者均進行眼底檢查，由眼科專業醫生進行眼底照相。

1.3 隨訪和終點事件確定 隨訪開始時間為入組時間，隨訪截至2017年12月。終點事件定義為隨訪管理期間發生的有臨床癥狀、影像學檢查、實驗室檢測等證據支持的事件［6］，包括：（1）任何疾病導致的全因死亡；（2）心腦血管并發癥，包括腦卒中（腦梗死、腦出血，不包括腔隙性腦梗死）、急性心肌梗死；（3）心血管事件，包括心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術、冠狀動脈支架、不穩定型心絞痛、心力衰竭住院治療；（4）腦血管事件，包括腦卒中（腦梗死、腦出血，不包括腔隙性腦梗死）、其他腦血管疾病（一過性腦缺血發作、蛛網膜下腔出血）；（5）腎病事件，新出現的微量白蛋白尿〔尿白蛋白排泄率（UAER）≥20 μg/min〕、血肌酐加倍、透析治療；（6）眼底事件，包括糖尿病視網膜病變、眼底激光光凝治療、玻璃體切割術。以上終點事件均要以患者或家屬提供的死亡證明、病歷、診斷證明、化驗及檢查報告等為證據，并留存照片上傳至數據中心接受核查。CVD事件定義為首次發生非致死性或致死性的心血管事件，其中包括心肌梗死、猝死、卒中。首次發生的CVD事件通過心電圖和既往病史共同確定；另外，依據心電圖Minnesota編碼進行心肌梗死的臨床診斷。

1.4 相關定義及分組 超重定義為BMI＞24 kg/m2，中心性肥胖定義為男性腰圍＞85 cm和女性腰圍＞80 cm［7］。高血壓診斷依據包括自述服用抗高血壓藥物和/或收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg［7］。CVD包括患者自述冠心病、心肌梗死、心絞痛、腦血管疾病或具有其他CVD臨床指征。腦血管疾病包括明確腦缺血或卒中。經典FRS評分（Framingham risk scores，FRS）已成為全世界應用最廣泛的心血管疾病風險評估工具，可預測10年CVD發生風險，并把10年冠狀動脈疾病事件風險分為低危（＜10%）、中危（10%～20%）、高危（＞20%）3個等級。本研究應用改良的FRS評分（I-FRS），其是在經典FRS評分基礎上加入HbA1c因素（HbA1c≤7.0%=0，7.0%＜HbA1c≤ 7.9%=1，8.0% ≤ HbA1c≤ 8.9%=2，HbA1c≥9.0%=3）［8］。2 926例成年2型糖尿病患者納入本研究，研究人群分為無并發癥、高血壓及CVD的單純糖尿病組（DM組），合并高血壓組（HTN組）及合并心血管疾病組（CVD組）。同時按I-FRS將上述3組人群進一步分為低危組（I-FRS＜10%）、中危組（10%≤I-FRS≤20%）及高危組（I-FRS＞20%）。

參與BCDS研究患者均進行生活方式干預和藥物治療，旨在改善高血糖、高血壓、血脂異常和微量白蛋白尿，同時包括應用阿司匹林抗血小板治療。根據《中國2型糖尿病防治指南2010》，各代謝指標的達標標準為：（1）血糖達標，HbA1c＜7.0%；（2）血壓達標，收縮壓＜130 mm Hg且舒張壓＜80 mm Hg；（3）血脂達標，選擇2型糖尿病患者首要需關注的指標LDL-C，未合并冠心病者＜2.6 mmol/L，合并冠心病者＜1.8 mmol/L；（4）聯合達標，以上各項指標均達標［9］。

1.5 質量控制 為了對15個社區進行標準化，所有社區中心工作人員需進行專業培訓，并有督查人員負責臨床和實驗室檢查的核查。經過培訓的人員應用標準化問卷采集所有病史、社會史和患者癥狀。

1.6 統計學方法 采用EpiData 3.0軟件建立BCDS專用數據庫。使用SAS 9.2軟件進行統計分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；正態分布的計量資料以（±s）表示，同組基線和隨訪后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；采用Cox回歸模型分析終點事件的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義，多重比較進行校正Ⅰ類誤差，以P＜0.05/3=0.017為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 2 926例患者納入此項研究。DM組824例，其中男362例，女462例，平均年齡（59.1±11.0） 歲， 中 位 病 程〔3.25（9.67）〕 年；HTN組1 267例，其中男444例，女823例，平均年齡（64.0±10.0）歲，中位病程〔3.58（8.33）〕年；CVD組835例，其中男349例，女486例，平均年齡（67.7±8.8）歲，中位病程〔4.75（10.42）〕年。三組性別（χ2=15.94，P＜0.001）、年齡（F=174.91，P＜0.001）、病程（H=3.54，P＜0.001）比較，差異有統計學意義。

2.2 I-FRS低危組中DM組、HTN組和CVD組不同時間點臨床指標比較 基線時，三組頸圍、血壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較結果顯示CVD組頸圍高于DM組和HTN組，HTN組和CVD組血壓高于DM組（P＜0.05）。隨訪結束時，三組所有指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。隨訪結束后DM組頸圍、舒張壓水平低于基線時，收縮壓高于基線時，HTN組舒張壓低于基線時（P＜0.05，見表1）。

2.3 I-FRS中危組中DM組、HTN組和CVD組不同時間點臨床指標比較 基線時，三組年齡、性別、糖尿病病程、BMI、腰圍、頸圍、收縮壓、舒張壓、吸煙情況、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、I-FRS比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果顯示CVD組年齡、男性占比、糖尿病病程均高于DM組及HTN組，TC、HDL-C、LDL-C均低于DM組及HTN組（P＜0.05或P＜0.017）；CVD組及 HTN組BMI、腰圍、頸圍、I-FRS均高于DM組，FPG、HbA1c均低于DM組（P＜0.05）；HTN組年齡、收縮壓、舒張壓均高于DM組，吸煙率、TC、LDL-C均低于DM組（P＜0.05或P＜0.017）；CVD組舒張壓低于HTN組（P＜0.05）。隨訪結束后，三組BMI、腰圍、I-FRS比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果顯示HTN組與CVD組BMI、腰圍、I-FRS均高于DM組，CVD組I-FRS高于HTN組（P＜0.05）。隨訪結束后DM組、HTN組及CVD組舒張壓、TC、LDL-C、I-FRS均低于基線時，DM組與HTN組BMI均低于基線時，HTN組、CVD組收縮壓均低于基線時，DM組收縮壓高于基線時，DM組FPG、HbA1c、HDL-C均低于基線時，CVD組TG低于基線時（P＜0.05，見表2）。

2.4 I-FRS高危組中DM組、HTN組和CVD組不同時間點臨床指標比較 基線時，三組年齡、性別、收縮壓、FPG、HbA1c、TC、LDL-C比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果顯示CVD組年齡高于DM組和HTN組，FPG低于DM組和HTN組（P＜0.05）；HTN組與CVD組收縮壓高于DM組，HbA1c、TC、LDL-C低于DM組（P＜0.05）；HTN組男性占比高于DM組和CVD組（P＜0.017）；HTN組FPG低于DM組（P＜0.05）。隨訪結束時DM組、HTN組及CVD組I-FRS均低于基線時，DM組和HTN組HbA1c、TC均低于基線時，HTN組與CVD組收縮壓、舒張壓、FPG、TG、LDL-C均低于基線時，HTN組HDL-C低于基線時（P＜0.05或P＜0.017，見表 3）。

2.5 各組干預前后I-FRS比較 9年隨訪結束，DM組、HTN組及CVD組患者的I-FRS均較基線時降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.6 各組終點事件發生率比較 隨訪9年，共有821例（25.15%）發生終點事件，其中死亡143例（4.38%）。三組累計全因死亡、CVD事件、心血管疾病、腦血管疾病發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較結果顯示CVD組及HTN組累計全因死亡、CVD事件、心血管疾病發生率高于DM組（P＜0.017）；CVD組累計全因死亡、CVD事件發生率高于HTN組（P＜0.017），CVD組腦血管事件發生率高于DM組和HTN組（P＜0.017，見表5）。

2.7 2型糖尿病終點事件發生情況影響因素的Cox回歸分析 以是否發生終點事件為因變量（賦值：否=0，是=1），以糖尿病人群是否合并高血壓、是否曾患心腦血管疾病分組為自變量（賦值：DM組=0，HTN組=1，CVD組=2）進行Cox回歸分析，結果顯示校正年齡及性別（賦值：年齡以實際值納入；性別男=0，女=1）的影響后，HTN組及CVD組的發生終點事件的風險分別為DM組患者的1.542、1.923倍（P＜0.05，見表6）。

3 討論

2型糖尿病發病率在中國呈快速增長態勢，該疾病已逐漸成為主要的社會健康問題。糖尿病、高血壓和血脂異常等被認為是心血管疾病的預測因子，并成為糖尿病患者死亡的主要原因［10］，但病理生理機制尚不清楚。在糖尿病管理中臨床醫生關注兩大關鍵環節：一是控制血糖達標，二是綜合管理心血管危險因素，并關注糖尿病并發癥及致死率的影響。

本研究基于社區-三級甲等醫院綜合管理的社區2型糖尿病人群，縱向隨訪9年。所有患者遵循《中國2型糖尿病防治指南》進行綜合管理［9］。三級甲等醫院內分泌科教授定期到社區會診是本研究管理中的特色。經過系統培訓的全科醫生在內分泌科教授指導下定期隨訪患者，使得多因素干預得到了有效的實施。制定的個性化治療方案有助于提高患者的依從性，降低脫落率［10］。

表1 北京社區糖尿病研究I-FRS低危組中DM組、HTN組和CVD組基線（2008年）及隨訪結束時（2017年）的臨床指標比較Table 1 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017） demographic and clinical characteristics in type 2 diabetics living in the community of Beijing with low 10-year CVD risk estimated by I-FRS by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表2 北京社區糖尿病研究I-FRS中危組中DM組、HTN組和CVD組基線（2008年）及隨訪結束時（2017年）的臨床指標比較Table 2 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017） demographic and clinical characteristics in type 2 diabetics living in the community of Beijing with medium 10-year CVD risk estimated by I-FRS by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表3 北京社區糖尿病研究I-FRS高危組中DM組、HTN組和CVD組基線（2008年）及隨訪結束時（2017年）的臨床指標比較Table 3 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017）demographic and clinical characteristics in type 2 diabetics living in the community of Beijing with high 10-year CVD risk estimated by I-FRS by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表4 DM組、HTN組和CVD組基線時及隨訪結束時I-FRS比較（±s，分）Table 4 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017）10-year CVD risk estimated by mFRS in type 2 diabetics living in the community of Beijing by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表4 DM組、HTN組和CVD組基線時及隨訪結束時I-FRS比較（±s，分）Table 4 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017）10-year CVD risk estimated by mFRS in type 2 diabetics living in the community of Beijing by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

組別 例數 I-FRS（2008年）I-FRS（2017年） t值 P值DM組 930 12.12±3.72 11.96±3.38 10.20 ＜0.001 HTN組 1 397 15.34±3.72 14.20±3.77 18.32 ＜0.001 CVD組 937 15.94±3.25 14.87±3.28 12.77 ＜0.001

表5 隨訪9年DM組、HTN組和CVD組終點事件發生率〔n（%）〕Table 5 The incidence of endpoint events during the 9-year follow-up among type 2 diabetics living in the community of Beijing by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表6 2型糖尿病終點事件發生情況影響因素的Cox回歸分析Table 6 Cox regression analysis of factors influencing the incidence of CVD endpoint events in type 2 diabetics living in the community of Beijing

心血管疾病危險因子對大血管并發癥的疾病譜具有不同的影響［11］，如高血壓與卒中密切相關。本研究2 926例2型糖尿病患者被分為DM組、HTN組及CVD組。觀察本研究患者的特點，發現I-FRS中危組，糖尿病合并CVD患者常為年老、病程長者；I-FRS高危組糖尿病合并CVD患者常為收縮壓與舒張壓水平較高者。I-FRS中危組，CVD組、HTN組及DM組I-FRS在基線及隨訪結束時比較均有差異，提示與CVD低風險的糖尿病人群相比，應當更加重視CVD中、高危險人群糖尿病的綜合管理，因為這部分人群的代謝指標異常尤為顯著。

生活方式的影響因素包括飲食習慣、吸煙和肥胖，上述因素均與心血管疾病的危險因素及心血管疾病密切相關［12］。研究表明體質量的改變是解釋糖尿病發生率的機制之一［13］。糖尿病患者常常合并肥胖。本研究中，基線時，在I-FRS中危組中，CVD組及HTN組BMI、腰圍明顯高于DM組。經過9年干預后，可看到類似結果。然而在I-FRS低危組，基線及隨訪結束時BMI、腰圍在上述三組間未見明顯差異。提示應更為關注I-FRS中危組人群的體質量干預，因為這部分人群的體質量改善較為困難。進一步分析應當明確體質量變化的同時是否出現體質分布的改變，后者的單一改變可能不會出現體質量的變化。頸圍作為反映上身脂肪堆積程度的指標，常常被用于預測2型糖尿病中心性肥胖和代謝異常［14］。BCDS研究中，在I-FRS低危組及中危組，糖尿病合并CVD患者基線時頸圍較DM組升高，這種關聯對心血管疾病產生的病理機制或有些許提示，并值得進一步研究。

在本研究中，基線時，I-FRS中、高危組中，CVD組及HTN組的FPG、HbA1c、TC、LDL-C低于DM組，這與以往的隨訪研究（STENO-2研究［15］）略有不同，可能源于CVD組及HTN組人群已經強化管理的心血管危險因素有關。上述結果同時帶來一些警示，在無合并癥的糖尿病人群，如果I-FRS為中、高危組，這些患者常常存在多項代謝指標的異常，因此不能僅僅因為無合并癥而忽視這部分人群的綜合管理。另外，本研究中I-FRS低危人群中，基線及隨訪結束時CVD組、HTN組及DM組間血糖、血脂水平未見明顯差異，提示這部分人群的心血管風險更多源于代謝指標的控制，而非完全依賴于既往合并癥的影響。能在中國進行大樣本的社區人群研究，尤其是長期觀察糖尿病患者的心血管危險因素的變化彌足珍貴。在隨訪結束時，DM組、HTN組和CVD組血壓、血糖和血脂均有改善。

BCDS旨在探討2型糖尿病不同心血管風險人群的CVD事件發生異同，這種隨訪不僅在個體中觀察，更多的是在不同組別進行觀察。因此，研究將患者分為DM組、HTN組及CVD組。本研究中，CVD組及HTN組的累計全因死亡、CVD事件明顯高于DM組。多因素分析結果顯示考慮年齡、性別因素的影響，CVD組及HTN組終點事件的發生率高于DM組。9年隨訪結束時，CVD組、HTN組及DM組I-FRS均較基線時有下降，提示本研究的綜合干預措施獲得成效。觀察發現I-FRS中、高危組2型糖尿病患者隨訪結束時I-FRS均有下降。有理由相信隨訪時間越長，干預的效果將會愈發凸顯。本研究人群心血管風險的變化可以通過兩種機制進行詮釋：首先，干預措施可能帶來社區診療機構在預防護理和健康提升方面的影響，這種影響在非干預時段同樣發揮效力；其次，綜合因素管理可能導致多種代謝記憶效應。

本研究基于特定人群開展的隨訪研究，因而呈現一些局限性。本研究對公眾健康問題具有一定的貢獻，但仍有一些問題尚待解決，如糖尿病社區管理在減少糖尿病并發癥如心肌梗死、卒中和死亡率方面的獲益程度亦待深入研究。由于本研究中I-FRS低危組及高危組人群例數有限，人群主體為I-FRS中危組，因此I-FRS中危組中CVD組、HTN組與DM組的數據更值得借鑒。盡管存在上述局限，本研究現有的數據分析已具一定的說服力。本研究納入的是不同民族的大樣本北京社區糖尿病人群，具備細化的臨床資料，并在縱向隨訪中觀察了糖尿病人群高血壓和心血管疾病的進展，對發達國家及發展中國家倡導心血管風險評估提供了理論依據。

總之，本研究結果顯示，忽略營養狀況與文化背景的差異，中國社區糖尿病人群特點與以往其他報道類似。社區糖尿病合并CVD患者預后較差，綜合干預CVD危險因素具有重要意義。應積極關注并干預I-FRS較高的糖尿病人群，即便是單純糖尿病人群，從而實現個體化評估。CVD危險因素的評估將有助于社區糖尿病的細化管理，從而減少糖尿病患者心血管事件的發生。

志謝:感謝參加北京社區糖尿病研究（BCDS）的參與者和全科醫生。

北京社區糖尿病研究（BCDS）的參與者和全科醫生名單:潘素芳（首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科）；謝榮榮（首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科）；呂玉潔（朝陽區崔各莊社區衛生服務中心）；張建東（朝陽區勁松社區衛生服務中心）；李玉玲（西城區新街口社區衛生服務中心）；杜雪平（西城區月壇社區衛生服務中心）；季宇（北京航天總醫院東高地社區衛生服務中心）；谷曉寧（中央民族大學社區衛生服務中心）；李月（北京航天中心醫院永定路社區衛生服務中心）；崔學利（朝陽區三里屯社區衛生服務中心）；苗杰（朝陽區東風社區衛生服務中心）；陳玉潔（海淀區四季青社區衛生服務中心）；王自明（朝陽區將臺社區衛生服務中心）；朱慶生（朝陽區八里莊社區衛生服務中心）；高迎（崇文區第一人民醫院附屬永外社區衛生服務中心）；柳德元（朝陽區左家莊社區衛生服務中心）；王益品（豐臺區馬家堡社區衛生服務中心）。

作者貢獻:張雪蓮負責文章的構思與設計、數據整理、結果分析與解釋、論文撰寫與修訂，并負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；袁申元負責研究的設計、實施與可行性分析；萬鋼進行數據收集、統計學處理；袁明霞、楊光燃、傅漢菁、朱良湘參與研究的實施、隨訪管理及數據收集。

本文無利益沖突。