西格列汀聯合貝那普利治療早期糖尿病腎病的效果及對血清IL-6、IL-18、TGF-β1的影響

汪晶華，劉茂東，楊新軍，楊 潔，黃旭東，王麗輝，趙 維

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)是糖尿病常見并發癥，主要病理基礎為微血管病變，早期即可出現蛋白尿，如果治療不及時可發展為終末期腎病[1-2]。研究發現，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑不但可以降低DN患者血糖水平，而且可以保護腎臟并改善機體炎癥狀態[3-4]。西格列汀是DPP-4抑制劑的代表藥物。本文研究西格列汀聯合貝那普利對早期DN患者血糖相關指標、腎功能及炎性因子的影響，探討其臨床應用價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月—2019年10月在我院就診的早期DN患者92例，均為Mogensen Ⅲ期DN患者，根據治療方法不同分為對照組和觀察組各46例。兩組一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組一般資料比較

1.2納入標準 ①符合早期DN診斷標準：尿白蛋白排泄率(UAER)為20～199 μg/min，或尿微量白蛋白/肌酐為30～299 μg/mg[2]；②糖尿病病史2年以上；③年齡30～70歲；④入院前2周未服用DPP-4抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。

1.3排除標準 ①合并嚴重糖尿病并發癥；②伴發熱或感染性疾病；③合并嚴重心腦血管疾病；④治療不配合；⑤對本研究藥物過敏；⑥其他原因引起的尿蛋白異常。

1.4治療方法 兩組均予常規低鹽低脂糖尿病飲食，調整生活方式并配合運動鍛煉。對照組使用非DPP-4抑制劑類降糖藥物(二甲雙胍、格列齊特、阿卡波糖)控制血糖，并聯合貝那普利片控制血壓及蛋白尿。貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字：H20030514)每次10 mg，每日1～2次(根據血壓調整用藥頻率)。觀察組在對照組治療基礎上加用西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司生產，國藥準字：J20140095)每次100 mg，每日1次。兩組均連續給藥12周后觀察療效。

1.5研究指標 血糖相關指標：使用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，采用放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)水平。腎功能指標：采用免疫比濁法測定胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)水平，采用雙縮脲法檢測UAER水平。炎性指標：采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-18(IL-18)及轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平。試劑盒均由美國DSL研究中心提供，檢驗步驟嚴格按照相關試劑說明書進行。

2 結果

2.1兩組血糖相關指標比較 治療前兩組FPG、2 h PBG、HbA1c及FINS水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組FPG、2 h PBG、HbA1c及FINS均較治療前降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組FPG、2 h PBG及HbA1c較對照組降幅更大(P<0.01)，但治療后兩組FINS水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組血糖相關指標比較

2.2兩組腎功能指標比較 治療前兩組CysC、β2-MG及UAER水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后CysC、β2-MG及UAER水平均低于治療前，且觀察組治療后上述指標水平亦低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組腎功能指標比較

2.3兩組炎性指標比較 治療前兩組IL-6、IL-18及TGF-β1比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后IL-6、IL-18及TGF-β1均低于治療前，且觀察組治療后上述指標亦低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組炎性指標比較

2.4不良反應情況 兩組治療期間均未發生明顯不良反應。

3 討論

DN是糖尿病微血管并發癥之一，病因與遺傳、代謝、免疫及環境因素有關，如果診治不及時可發展為終末期腎病[1,5]。早期DN即可出現腎小球壓力增高及基底膜增厚，腎小球濾過率下降，腎小球發生硬化導致尿蛋白升高。早期診治DN并控制蛋白尿可顯著改善患者預后[4,6]。

西格列汀屬于DPP-4抑制劑，可通過調節體內胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平發揮降糖作用。GLP-1是一種葡萄糖依賴性腸促胰島素，其主要功能是增加胰島β細胞活性及促進其增殖，可抑制β細胞凋亡并改善β細胞生理功能，使胰島素分泌加強，從而發揮顯著的降糖作用[1,7-8]。西格列汀可防止DPP-4水解GLP-1，并且促進內源性GLP-1的表達，提高胰島β細胞對葡萄糖的敏感性并增加外周組織對葡萄糖的攝取量；另外，西格列汀可抑制胰島α細胞功能從而使體內胰高血糖素分泌降低，通過胰島素與胰高血糖素的雙向調節穩定血糖，因此藥物安全性良好，不會出現低血糖等藥物反應[4,9-10]。且西格列汀可提升血清基質細胞衍生因子-1α水平，從而降低氧化應激反應，促進組織修復并改善機體炎性狀態。研究發現，西格列汀可調節體內腦腸肽分泌從而降低食欲，使胃排空延時達到控制餐后血糖的目的[1,11]。西格列汀與ACEI/ARB類藥物可發揮協同作用，以降低血壓、改善胰島素抵抗，同時改善心臟和腎臟功能[12-15]。本研究中，治療后觀察組FPG、2 h PBG及HbA1c均低于對照組，說明西格列汀聯合貝那普利在控制早期DN患者血糖方面作用顯著。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，體內含量穩定，由于不會被腎小管重吸收，受外界環境干擾較小，因此可早期敏感反映DN患者腎臟損害程度。β2-MG是由淋巴細胞等多種細胞分泌的球蛋白，其特點是自由通過腎小球濾過膜，幾乎全部由近端腎小管吸收，因此可高效反映腎小球濾過功能。UAER是DN重要的分期依據。研究發現，西格列汀可促進組織釋放一氧化氮，改善腎臟血管內皮功能，擴張腎臟微血管，抑制氧自由基合成，改善微循環，而且可降低腎臟血管阻力，增加腎臟血供，調節腎小球基底膜通透性，降低尿蛋白濾過率，起到降低尿蛋白并改善腎功能的作用[10,16-17]。貝那普利是ACEI類藥物，通過抑制血管緊張素Ⅰ的轉化使醛固酮含量下降，從而擴張腎臟血管，降低腎小球內壓，調節腎小球濾過功能，減少腎臟負擔，進而發揮控制蛋白尿的作用[18]。本研究也發現，觀察組治療后CysC、β2-MG及UAER均低于對照組，說明西格列汀聯合貝那普利在改善早期DN腎功能方面具有顯著優勢。

研究發現，炎性反應及免疫功能異常是導致DN發生發展的重要因素，IL-6是體內急性炎癥的重要活動性指標，也參與DN的病理生理過程。IL-18是重要的致炎因子，參與細胞凋亡過程，同時可刺激前列腺素表達引起腎小球損傷。TGF-β1是體內重要的免疫因子，其作用是促進細胞外基質(ECM)的表達，DN患者體內TGF-β1升高，ECM在腎臟積聚，刺激系膜增殖及基質沉積，最終引起腎臟間質纖維化[19]。西格列汀可以通過調節細胞間黏附分子-1抑制巨噬細胞的促炎性反應，能夠顯著降低血清IL-6及IL-18水平，從而改善DN患者炎性狀態及氧化應激反應，而且可以調節GLP-1生成，通過腺苷酸環化酶介導抑制TGF-β1表達，起到改善腎臟纖維化的作用[11,14,20]。貝那普利可降低血管緊張素Ⅱ及TGF-β1水平，可緩解腎小球硬化并減輕DN患者尿蛋白狀態[18]。本研究發現，觀察組治療后IL-6、IL-18及TGF-β1均低于對照組，說明西格列汀聯合貝那普利可抑制早期DN炎性反應，具有顯著的抗炎作用。

綜上所述，西格列汀聯合貝那普利不但可以改善早期DN患者血糖水平，而且可以保護腎臟功能及調節機體炎性狀態，在早期DN治療及病情控制中發揮著重要作用。