微血管侵犯陽性肝癌病人肝切除腫瘤復發的危險因素分析

蘇 展，楊為中，車金輝，周武元

肝癌是危害極大的消化系統惡性腫瘤，我國每年的肝癌新發病例約占全球新發病例的55%，死亡率約占全球的45%[1]。隨著診療技術的提高，早期肝癌的檢出率明顯提高、死亡率明顯下降，肝癌切除術后的1年生存率也從30%～40%上升至80%以上，但術后復發率仍處于較高水平[2]。臨床研究[3]顯示，腫瘤分化程度、腫瘤大小及邊緣等均與肝癌切除術后復發有關。其中，微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)主要表現為內皮細胞襯覆的血管腔內癌細胞巢團，鄒國華等[4]認為其主要通過侵犯癌旁肝組織而引起復發，當腫瘤細胞沿血管遷徙，還可發生肝內或肝外轉移。但腫瘤復發的因素較多[5]，本研究對MVI陽性肝癌病人肝切除腫瘤復發的危險因素進行分析。現作報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年12月至2018年12月我科收治的60例肝癌病人作為研究對象。其中男36例，女24例，年齡35～78歲。納入標準：(1)經血清甲胎蛋白(AFP)、影像學、病理學等檢查，均符合肝癌診斷標準[6]；(2)均符合肝切除術標準，腫瘤局限于肝的1葉或半肝內，第1、2肝門下腔靜脈未受侵犯，可保留30%以上的正常肝組織等。排除標準：(1)肝硬化面積超過肝組織的70%；(2)多發性腫瘤且范圍超過半肝、已有遠處轉移或廣泛種植；(3)有明顯腹水、下肢水腫等；(3)有消化道出血、頑固性肝性腦病等全身情況不耐受肝切除術；(4)預計生存期<3個月；(5)臨床資料不全或隨訪時間<12個月。

1.2 方法 病人均根據臨床檢查結果制定肝切除方案，采取免疫核糖核酸、干擾素、維生素K1等提高免疫力、凝血功能，術中視腫瘤范圍、浸潤深度及周圍組織粘連情況等進行腫瘤切除，并將切除的組織及時送檢，術后密切監測病人生命體征、對癥進行抗感染和保肝治療，并通過電話、門診隨訪12個月。

本研究所有病例切除的組織均進行大體及鏡下病理檢查，根據手術病理結果將其分為MVI陽性組和MVI陰性組。MVI陽性標準[7]：顯微鏡下可見內皮細胞襯覆的血管腔內癌細胞巢團，且血管腔內出現懸浮癌細胞數目≥50個，癌細胞巢團主要出現在癌旁組織、門靜脈小分支。

1.3 觀察指標 (1)基本資料：性別、年齡、病理類型、腫瘤分化程度、手術切緣、腫瘤最大直徑、腫瘤邊緣、腫瘤包膜、解剖性肝切除、AFP、肝硬化、肝炎、肝功能Child-Pugh分級。(2)術后并發癥。(3)隨訪12個月的復發率、死亡率。

1.4 統計學方法 采用χ2檢驗、秩和檢驗和多因素logistic回歸分析。

2 結果

2.1 2組病人相關資料比較 根據手術病理結果，MVI陽性組20例，MVI陰性組40例。2組性別、年齡、病理類型、手術切緣、解剖性肝切除、肝硬化、肝炎、肝功能Child-Pugh分級差異均無統計學意義(P>0.05)，2組腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、腫瘤邊緣是否光滑、腫瘤包膜是否完整、AFP水平差異均有統計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 2組病人相關資料比較[n；百分率(%)]

續表1

2.2 2組病人術后并發癥比較 MVI陽性組病人術后并發癥總發生率為20.00%，與MVI陰性組的7.50%比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人術后并發癥比較[n；百分率(%)]

2.3 2組病人隨訪12個月的復發率、死亡率比較 隨訪12個月，MVI陽性組病人復發率25.00%(5/20)，高于MVI陰性組的5.00%(2/40)(χ2=5.18，P<0.05)；MVI陽性組病人死亡率10.00%(2/20)，與MVI陰性組的5.00%(2/40)差異無統計學意義(χ2=0.54，P>0.05)。

2.4 MVI陽性肝癌的多因素logistic回歸分析 經多因素logistic回歸分析，腫瘤低分化、腫瘤最大徑>5 cm、腫瘤邊緣不光滑、無腫瘤包膜、AFP>400 μg/L均為MVI肝癌的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 MVI陽性肝癌的多因素logistic回歸分析

3 討論

手術是目前治療肝癌的首選方式，一般認為無肝硬化肝癌，但可保留正常肝組織30%以上病人、有肝硬化肝癌，但可保留正常肝組織40%以上病人，均可通過手術獲得較好的遠期療效[8]。但即使是適宜手術切除的肝癌，術后仍然會因MVI出現肝癌的復發與轉移。如MVI發生在門靜脈小分支時，可通過癌細胞的分裂增殖形成門靜脈癌栓，進而在肝癌術后形成肝內轉移灶，但MVI常難以在術前通過影像學檢查或術中解剖時確認[9]。因此，筆者認為，對于術中無明顯門靜脈癌栓，但經手術病理結果證實存在MVI的病人，可給予術后門靜脈化療或預防性肝動脈化療栓塞，以改善預后，減少復發。分化程度越低的腫瘤侵襲性越大，會引起原發性肝癌發生早期轉移，從而導致腫瘤切除不徹底[10]。本研究中，MVI陽性組的腫瘤分化程度明顯低于MVI陰性組，這提示分化程度越低，肝癌切除術后的療效越差。劉馳等[11]認為，當腫瘤直徑≥2 cm，低分化區會逐漸代替高分化區，促使腫瘤的惡性程度升高。其次，隨著腫瘤的增大、浸潤，腫瘤完整切除率和術后肝功能隨之下降，且殘肝易有微小灶，MVI的概率也相對更高[12]。

此外，我國85%左右的肝癌病人均合并有肝硬化、肝炎等慢性肝病，若手術性創傷過大不僅會導致肝功能衰竭、腹水等嚴重并發癥，還會加速術后早期腫瘤復發[13]。如何在保證切除效果的同時，降低正常肝組織的切除量，還需結合影像學、分子技術對等進行研究。腫瘤越大，血供越豐富，邊緣與正常肝組織的界限也越難區分清楚，易增加術中出血量；而腫瘤邊緣不光滑者，腫瘤細胞的侵襲力相對較高，可逐漸促進腫瘤邊緣正常肝組織的MVI[14]。有報道[15-16]稱，在惡性腫瘤切除術中，有時會發現部分腫瘤有包膜，但大多不完整，這是因為惡性腫瘤多呈侵襲性生長，隨著分化程度的降低或MVI的增多，可突破包膜，甚至破裂出血，引起壞死、感染等。但也有研究[17]認為，原發性肝癌本就會出現腫瘤周圍纖維組織、受壓小血管等組成的假性包膜，其形成受多種因素影響，且可通過影像學檢查明確。所以，對于無腫瘤包膜或包膜完整的病人，還應結合其他檢查，謹慎判斷是否存在MVI陽性。AFP的升高，通常與肝細胞的死亡與再生有關，因此MVI及腫瘤浸潤加快時，AFP常呈高水平[18]。

本研究中，2組病人的術后并發癥發生率雖無明顯差異，但MVI陽性組隨訪12個月的復發率高于MVI陰性組，提示MVI陽性對預測肝癌的復發有較高價值，而腫瘤低分化、腫瘤最大徑>5 cm、腫瘤邊緣不光滑、無腫瘤包膜、AFP>400 μg/L均為MVI陽性肝癌病人肝切除腫瘤復發的獨立危險因素，臨床可據此調整治療方案。但本文并沒有對病人不同時段的復發率、死亡率進行詳細研究，且隨訪時間較短、研究病例較少，在今后的臨床中還需擴大樣本數量進一步研究。