血清中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白在冠心病疾病評估及診斷中的作用

劉遠友，曾金財，揭 海，劉遠波

炎癥因子參與介導了冠心病(CHD)動脈粥樣硬化的病理損傷過程[1-2]，而中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)及超敏-C反應蛋白(hs-CRP)在炎癥方面起重要的調節作用[3-4]。hs-CRP是目前被認為與動脈粥樣硬化關系最密切的非特異性炎癥標志物，在眾多炎癥因子中具有代表意義[5-6]。NGAL正常表達于人體中性粒細胞、肝實質細胞、腎小管上皮細胞及血管內皮細胞等。在心血管系統，NGAL可調節炎癥反應，影響基質金屬蛋白酶活性，調節細胞能量代謝，影響CHD及其他心血管疾病的發生、發展[7]。多項研究[8-9]表明，NGAL是心血管疾病的危險因子，對CHD的發生及預后有一定的診斷價值。本研究擬通過測定CHD病人的血清NGAL水平，探討其與血清hs-CRP及冠狀動脈粥樣硬化病變程度間的關系，分析NGAL在CHD診斷中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017-2018年于我院心內科就診，接受冠脈造影并診斷為CHD的病人135例作為CHD組，其中男76例，女59例，年齡38～80歲。CHD組病人分為穩定性心絞痛組(SAP組)40例、不穩定性心絞痛組(UA組)50例和急性心肌梗死組(AMI組)45例，依據造影結果對所有病人冠狀動脈狹窄程度進行Gensini評分。以心前區不適入院，經冠脈造影證實為冠狀動脈無明顯狹窄、排除CHD者30例作為對照組(CON組)。收集病人性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史，檢測病人血清NGAL水平、hs-CRP水平、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(SCr)，計算病人體質量指數(BMI)。納入標準：經冠脈造影檢查診斷為冠心病。排除標準：(1)重度心功能不全、嚴重心臟瓣膜病、心肌病等器質性心臟疾病；(2)急慢性感染性疾病、結締組織或自身免疫性疾病；(3)肝腎疾病、惡性腫瘤、放化療和器官移植病史者。本研究經醫院倫理委員會批準實施，病人簽署知情同意書。

1.2 血清NGAL和hs-CRP水平測定 所有病人均在入院后采靜脈血5 mL，3 000 r/min、4 ℃離心15 min，收集上層血清置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試劑盒(丹麥BioPorto公司)測定血清NGAL水平，采用乳膠免疫比濁法，按照hs-CRP試劑盒(上海基蛋生物科技有限公司)操作說明測定病人血清中hs-CRP含量。

1.3 冠狀動脈狹窄程度評分及冠狀動脈造影 根據Gensini積分標準[10]對冠狀動脈狹窄程度評分：1分，狹窄0%～25%；2分，狹窄26%～50%；4分，狹窄51%～75%；8分，狹窄76%～90%；16分，狹窄91%～99%；32分，完全閉塞。不同節段冠狀動脈乘以相應系數：右冠狀動脈近、中、遠段和后降支均乘以1；左回旋支近段乘以2.5，中段乘以1.5，遠段和后降支均乘以1，后側支乘以0.5；左主干病變乘以5；左前降支近段乘以2.5，中段乘以1.5，遠段乘以1；第一對角支乘以1；第二對角支乘以0.5。各節段冠脈評分之和為Gensini總評分。

行常規冠狀動脈造影。CHD診斷標準:按照2012年美國心臟協會/美國心臟病學會(AHA/ACC)關于CHD的診斷標準篩選病例，并且冠脈造影證實至少有1支冠狀動脈的狹窄≥50%定義為陽性。

1.4 統計學方法 采用t檢驗、方差分析、q檢驗、χ2檢驗、 Pearson相關分析和ROC曲線分析。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 各組年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SCr差異均無統計學意義(P>0.05)。SAP組、UA組和AMI組血清hs-CRP水平高于CON組(P<0.05)，且SAP組、UA組和AMI組間hs-CRP差異均有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 一般臨床資料比較

2.2 不同冠狀動脈Gensini評分病人血清NGAL和hs-CRP水平比較 Gensini評分30分組、30～60分組和>60分組血清 NGAL和hs-CRP水平差異均有統計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 不同冠狀動脈Gensini評分病人血清 NGAL和hs-CRP水平比較

2.3 血清NGAL與hs-CRP及Gensini評分間的相關性 血清NGAL和Gensini評分、hs-CRP水平均呈正相關關系(r=0.733、0.908，P<0.05)，血清hs-CRP與Gensini評分呈正相關關系(r=0.708，P<0.05)。

2.4 血清NGAL對CHD的診斷價值 CHD組血清NGAL的濃度(79.82±32.63)ng/mL，高于CON組(38.38±12.95)ng/mL(t=6.82，P<0.05)。當截斷值為59.02 ng/mL，血清NGAL診斷CHD的ROC曲線下面積為0.875,95%CI0.820～0.929,靈敏度為74.8%，特異度為96.0%。

3 討論

近年來越來越多的血液炎癥標志物如hs-CRP、白細胞介素、髓過氧化物酶、內皮細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子等在CHD發生發展中的作用得到重視。其中，hs-CRP是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應因子，可促進內皮細胞損傷，導致機體凝血和纖溶失衡，被認為是與動脈粥樣硬化關系最密切的非特異性炎癥標志物[6]。KARADENIZ等[11]證實血清hs-CRP濃度在急性冠狀動脈綜合征病人體內明顯升高，YAGHOUBI等[12]也發現血清hs-CRP水平與CHD嚴重程度相關。本研究顯示，CHD組病人血清hs-CRP水平高于對照組，CHD各組(SAP、UA和AMI組)間hs-CRP水平差異均有統計學意義，提示血清hs-CRP的含量與CHD疾病的發生發展密切有關。Pearson相關分析，結果顯示，病人血清hs-CRP水平與評估冠狀動脈病變范圍及狹窄嚴重程度的Gensini評分呈正相關關系；隨著Gensini積分增加，hs-CRP水平逐漸增高，且各積分組之間hs-CRP濃度的差異均有統計學意義，此結果與文獻[5,11-12]報道一致，表明血清hs-CRP水平可在一定程度上反映冠狀動脈粥樣硬化病變程度。

NGAL是目前備受關注的炎癥標志物，其在炎癥、免疫、細胞分化等過程中扮演著重要角色。當機體組織存在炎癥時，血漿NGAL水平會升高數倍，提示其在炎癥反應中發揮重要作用。NGAL在動脈粥樣硬化的血管病變中起著關鍵性作用[7-8,13]。NGAL在CHD[14]、心力衰竭[15]及高血壓心臟病[16]﹑糖尿病腎病[17]病人中水平升高，也有研究[18]顯示在動脈粥樣硬化斑塊及壞死心肌細胞中NGAL表達增加，這些結果為NGAL作為心血管疾病標志物提供了證據。本研究結果發現，CHD組血清NGAL濃度高于對照組，表明血清NGAL參與了CHD的致病過程。此外，隨著Gensini 積分增加，病人血清NGAL濃度也相應增加。Pearson相關分析亦表明，血清NGAL水平與Gensini 積分呈正相關關系，對CHD病人動脈粥樣硬化嚴重程度具有提示作用。

血清NGAL與hs-CRP作為血液炎癥因子，均參與了CHD的致病過程[5,7]。本研究通過測定各Gensini 積分組病人血清NGAL和hs-CRP水平，結果發現血清NGAL濃度變化與同期測定的血清hs-CRP濃度變化一致。相關分析結果顯示，血清NGAL和hs-CRP水平呈正相關關系。為進一步研究血清NGAL水平在CHD診斷中的價值，本研究通過ROC曲線進行評價，結果顯示，血清NGAL水平預測CHD發生的靈敏度為74.8%，特異度為96.0%，ROC曲線下面積為0.875，表明血清NGAL水平可作為診斷CHD的潛在指標。

綜上，CHD病人血清NGAL和hs-CRP水平的變化程度與CHD病情及冠狀動脈狹窄嚴重程度密切相關，檢測血清NGAL水平對CHD病人的病情診斷有重要的指導作用。