卡維地洛對糖尿病心肌病病人代謝、炎癥反應及心功能的影響

肖日軍，胡 蘭，谷鐵波，周曉峰

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是Rubler等在1972年首先提出，定義為有明確的糖尿病病史，同時有明確的心肌結構及功能的改變，排除高血壓、缺血性疾病及其他可能引起心肌病變的疾病。DCM的早期表現主要為舒張功能降低，晚期可表現為收縮功降低[1]。目前，關于DCM的發病機制還沒有完全闡明，而高血糖導致的代謝紊亂、炎癥、氧化應激、鈣離子超載及細胞凋亡誘發DCM是較為公認的學說[2]。

臨床上治療DCM的方法主要包括：生活方式干預、控制血糖、使用他汀類藥物及腎素-血管緊張素—醛固酮系統阻滯劑、細胞和基因治療等。有研究[3]表明，β-受體阻滯劑能夠降低心力衰竭病人的死亡率，卡維地洛是一種新型的非選擇性β-受體阻滯劑，能同時阻滯β1、β2、ɑ1受體，具有極強的抗氧化、清除氧自由基、減輕心室重構、抑制心肌纖維化、抑制細胞凋亡的作用[4]。關于卡維地洛對DCM心功能保護作用的研究報道少見，本研究將探討卡維地洛對DCM病人代謝、炎癥反應及心功能的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年10月我院收治的180例DCM病人為研究對象，其中男98例，女82例，年齡30～65歲，糖尿病平均病程(10.21±2.64 )年。納入標準：(1)所有病人均符合糖尿病診斷標準；(2)有心力衰竭的臨床表現；(3)心肌細胞肥大、間質纖維化和PAS陽性的物質浸潤，冠狀小動脈基底膜增厚，心肌內可見微血管病變。排除標準：(1)由于高血壓、冠心病、風濕性心臟瓣膜病或其他心臟病導致的心肌病；(2)瓣膜性及擴張型心肌病、風濕、腫瘤、感染、陳舊性心肌梗死、自身免疫性疾病、NYHA分級Ⅳ級者。(3)嚴重肝腎功能不全者。

按照隨機數字法將180例DCM病人分為對照組與觀察組，2組病人在性別、年齡、高血壓、高血脂及NYHA分級方面差異無統計學意義(P>0.05)，但糖尿病病程差異有統計學意義(P<0.01)(見表1)。

1.2 治療方法 對照組病人采用常規治療，包括：生活方式干預、控制血糖、口服ACEI或ARB類藥物、口服他汀類藥物、口服阿司匹林及螺內酯等。觀察組病人在常規治療的基礎上加用卡維地洛片(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20113020，每片6.25 mg)，開始2周劑量每次3.125 mg，2次/天，若耐受好，可間隔至少2周后將劑量增加至每次6.25 mg，2次，持續治療12周。

表1 2組一般資料比較

△示t值

1.3 觀察指標 所有病人空腹抽取靜脈血，分離血清，應用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、炎癥指標[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)]；采用超聲儀測定所有病人的左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室收縮末期前后徑(LVEDs)、左室射血分數(LVEF)；觀察所有病人的6 min步行距離及不良反應發生情況。比較治療前及治療12周后2組的上述指標。

1.4 統計學方法 采用t(或t′)檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組生化指標比較 治療前和治療后，2組TC、TG、FBG水平差異均無統計學意義(P>0.05)；2組病人治療前后TC、TG、FBG水平差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組生化指標比較

2.2 2組炎癥指標的比較 治療前，2組hs-CRP和TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組病人的hs-CRP、TNF-α水平均明顯下降(P<0.01)，且觀察組的hs-CRP、TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組炎癥指標的比較

2.3 2組心功能指標的比較 治療前，2組病人間LVEDd、LVEDs、LVEF、NT-pro BNP及6min步行距離差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組LVEDd、LVEDs及NT-pro BNP水平均明顯下降(P<0.01)，LVEF與6min步行距離均明顯提高(P<0.01)；且觀察組的LVEDd、LVEDs及NT-pro BNP水平明顯低于對照組(P<0.01)，LVEF與6min步行距離明顯高于對照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組心功能指標的比較

2.4 2組不良反應的比較 2組均沒有發生嚴重不良反應導致病例退出研究。對照組發生干咳2例、頭痛頭暈3例，觀察組發生頭痛頭暈5例、惡心1例，2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(χ2=0.07，P>0.05)。

3 討論

高血糖在DCM形成過程中起著關鍵作用，慢性高血糖能夠導致心肌細胞的損傷，也能夠導致成纖維細胞及內皮細胞發生損傷[5]。慢性高血糖可以通過電子鏈激活ROS、PARP、醛糖還原酶以及糖基化終末產物，導致其產生增多，從而誘發心肌細胞的凋亡[6]。高血糖還可以通翻譯后途徑引起細胞外基質的結構改變，以及Ryanodine受體和肌質網鈣泵ATP 的表達和功能的改變，從而對心肌結構及功能產生影響[7]。炎癥反應在高血糖是引發糖尿病心血管并發癥過程中起到了重要的調控作用。胰島素能夠介導脂肪酸進入到心肌細胞產生心肌毒性[8]。

卡維地洛是一種新型的β及α受體阻滯劑，在臨床上得到廣泛應用。卡維地洛可以通過作用于β受體而阻斷被激活的神經激素，減少釋放兒茶酚胺，擴張外周血管，減輕外周阻力及后負荷；卡維地洛具有強大的抗氧化作用，能夠抑制氧自由基等毒性產物對心肌的損害作用；卡維地洛能夠減慢心率、降低心肌耗氧，改善心臟舒張功能，增加冠脈血流灌注[9-11]。

本研究探討了卡維地洛對DCM病人代謝、炎癥反應及心功能的影響，結果顯示：治療后，2組的TC、TG、FBG水平無顯著變化，可以說明卡維地洛DCM病人血脂代謝及血糖無明顯影響，也可以發現卡維地洛沒有降低胰島素的敏感性；2組hs-CRP、TNF-α水平明顯降低，采用卡維地洛治療的病人下降得更為顯著，提示卡維地洛能夠明顯抑制DCM病人的心肌炎癥反應；2組TNF-α、LVEDd、LVEDs及NT-pro BNP水平均明顯下降，LVEF與6 min步行距離均顯著提高，采用卡維地洛治療的病人改變更為顯著，當心功能不全時，由于心肌容量負荷或壓力負荷增加，心室壁張力增大，會使血液中NT-pro BNP濃度會升高[12]，說明卡維地洛能夠明顯改善DCM病人的心功能。

綜上所述，卡維地洛對DCM病人的血脂及血糖無明顯影響，但是能夠顯著改善對DCM病人的炎癥狀態，能夠抑制心室重構、降低心室壁張力，從而改善DCM病人心功能，提高活動耐量。