急性秋水仙堿中毒致骨髓抑制1例分析

于 汝，趙士兵，姜玉玉，梅 靜，梁啟勝△

蚌埠醫學院第一附屬醫院：1.麻醉科；2.重癥醫學科，安徽蚌埠 233070

秋水仙堿是治療痛風的常用藥物，一般在痛風急性發作時使用。其通過抑制粒細胞的游走及降低中性粒細胞的活性來發揮抗炎作用。它是從成熟的秋番紅花中提取出來的生物堿，可以抑制細胞的有絲分裂，可作為一種化療藥物應用于臨床[1]。但是秋水仙堿過量往往易引起中毒，且患者病死率較高，目前臨床上無特效治療藥物。本文報道急性秋水仙堿中毒致骨髓抑制1例，在急性秋水仙堿致骨髓抑制時被及時發現并盡早清除了體內毒物，輔以連續性腎臟替代療法(CRRT)解除了骨髓抑制，并獲得臨床康復。

1 臨床資料

患者,男，22歲，既往體健，因臨近考研，精神壓力大，于2018年12月19日19:00在家中自服秋水仙堿75片(規格為每片0.5 mg)，服藥4 h后出現腹痛、惡心，并伴有腹瀉，腹瀉次數及性質不詳,自訴嘔吐數次，嘔吐物為胃內容物，未見成型藥片，當時未引起重視，但因持續上腹部隱痛、惡心、嘔吐頻繁，于當日24：00左右告知家屬，后家屬立即將其送往當地醫院就診，入院后急診予以洗胃、灌腸、補液、利尿、胃腸減壓、抗感染等對癥支持治療，并行血液透析1次，病情未見明顯改善，且呈進行性加重，患者仍自覺腹脹、腹痛明顯，嘔吐頻繁，遂轉入本院重癥醫學科進行進一步治療。

入院時生命體征：體溫38.7 ℃，心率132次/分，呼吸頻率22次/分，血壓117/85 mm Hg ，血氧飽和度96%。查體：患者神志清楚，痛苦面容，查體合作，對答切題，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射敏感，全身淺表淋巴結未捫及腫大，口唇發紺，雙肺聽診呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音；腹部稍膨隆，肝脾肋下未觸及，腸鳴音5次/分；患者四肢肌力及肌張力基本正常，生理反射正常，病理征(-)。該患者既往體健，無基礎疾病，入本院重癥醫學科時距服用秋水仙堿藥片已有38 h余。入科后首次實驗室檢查顯示，血常規：紅細胞計數(RBC)3.19×1012/L，白細胞計數(WBC)19.64×109/L，血小板計數(PLT)144×109/L，血紅蛋白(Hb)175 g/L；血生化：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)129 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)493 U/L，血鈣2.06 mmol/L，血鉀3.43 mmol/L,清蛋白51.20 g/L,CRP 56.18 mg/L。入院診斷：(1)急性秋水仙堿中毒并發多器官功能障礙綜合征(MODS，藥物性肝損傷、藥物性心肌損傷、藥物性間質性腎炎)；(2)藥物性骨髓抑制。立即給予患者心電監護，文丘里面罩吸氧(50%)改善患者氧合功能，治療期間行CRRT治療1次(共運行10 h)、血漿置換治療1次(期間共置換血漿2 650 mL),并予以奧美拉唑40 mg(每12 h 1次)抑酸護胃，還原性谷胱苷肽2.7 g(每天1次)治療肝損傷，異甘草酸鎂保肝，開塞露灌腸緩解腹脹，鹽酸格拉司瓊止吐等對癥支持治療，常規監測血常規、凝血功能、血生化、心肌酶譜等指標。入本院第2天，患者血常規示：RBC 3.19×1012/L，WBC 3.41×109/L，PLT 19×109/L， Hb 96 g/L。考慮秋水仙堿引起骨髓抑制，予以重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞數，并輸注機采血小板2 U后，入本院第3天復查血常規結果顯示：RBC 2.85×1012/L，WBC 4.24×109/L，PLT 85×109/L，Hb 86 g/L。各項實驗室指標明顯好轉，肝功能、骨髓抑制狀況稍有減輕，尿量增多至2 200 mL/d,停用CRRT。患者入院第4天復查各項實驗室指標，PLT再次出現進行性下降，考慮可能是患者體內殘存的二秋水仙堿經肝腸循環使血藥濃度再次升高，遂繼續予以輸注機采血小板1 U。入院第5天復查各項實驗室檢測指標已明顯好轉。入院第7天，血小板已無下降的趨勢，肝損傷、心肌損傷、骨髓抑制已經明顯改善，大部分實驗室檢測指標已經恢復正常。出院當天各項實驗室檢測指標已無明顯異常，患者腹瀉、嘔吐癥狀均消失，查體無陽性體征，予以辦理出院，轉回當地醫院繼續觀察治療。

表1 患者入院期間血常規的變化

2 討 論

秋水仙堿是臨床上常用于治療痛風的特效藥，同時也是一種生物堿，它可以通過抑制白細胞的活性從而減少炎癥因子的釋放，達到控制關節局部炎性反應的目的[2]。由于秋水仙堿能抑制染色體有絲分裂，也被臨床上用于治療胃癌、乳腺癌、肺癌等疾病[3]。近年來，也被臨床應用于治療家族性地中海熱、肝硬化及各種皮膚疾病[4]。有國外文獻報道秋水仙堿口服劑量為0.5 mg/kg的病死率為10%，一般致死量為0.8 mg/kg左右，但也有低于此水平導致多器官功能衰竭的案例[5]。本病例服藥量為37.5 mg，劑量雖未到達一般致死劑量，但患者出現全血細胞減少、藥物性肝損傷、藥物性心肌損傷及藥物性間質性腎炎等。秋水仙堿口服后進入人體，首先經過肝臟代謝產生毒性更大的二秋水仙堿，往往在中毒后2 h即可出現癥狀，包括發熱、不同程度的嘔吐、腹瀉、腹疼和腎臟衰竭及橫紋肌溶解[6]。該患者在入本院第1天最高體溫達38.9 ℃，入本院前4天均有不同程度的低熱。急性秋水仙堿中毒后的臨床表現可分為3個階段：第一階段即服用藥物的24 h內，主要表現為腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等消化道反應，還會引起水電解質紊亂及酸堿失衡，同時會引起外周血WBC的升高。第二階段為服藥的24～72 h，主要變化為骨髓增生異常綜合征(MDS)、三系減少、心律失常、腎臟衰竭及肝功能異常等。第三階段指患者中毒7 d后，特點為WBC升高和脫發，肝腎功能可見明顯好轉。

有研究報道，秋水仙堿劑量在7～26 mg，甚至低于此水平也可以導致死亡[7-8]。2019年杜忠彩等[9]報道過1例超致死劑量(90 mg)秋水仙堿中毒的患者被成功救治的案例。以上研究說明中毒劑量與患者的愈后并無必然的聯系。目前，國內關于秋水仙堿中毒的案例鮮有報道，且對于秋水仙堿中毒尚無特效解毒劑，臨床上主要以清除體內殘存的毒物、保護重要的臟器功能為主，秋水仙堿中毒后的臨床表現及嚴重程度除了與藥物劑量相關外，還與服藥時間及就診時間有關，該患者雖然服藥劑量較大，但服藥與就診時間間隔不長，服藥后5 h，即被家屬送往當地醫院診治，并予以及時洗胃、導瀉，大量補液、利尿及血液灌流治療，及時稀釋了藥物濃度，加速了藥物排泄。患者較年輕，既往無任何基礎疾病，對治療充分耐受，最終解除了骨髓抑制，臨床治愈。因秋水仙堿中毒后可以經胃腸道快速吸收入血，且其早期臨床表現與急性胃腸炎極為相似，往往易被誤診而耽誤最佳治療時機。對于急性秋水仙堿中毒的患者應盡早識別，并積極采取洗胃、催吐、導瀉、連續血液凈化等措施以減少藥物在體內的殘余量，同時也要予以補液、維持內環境穩定。對于出現三系嚴重減少的患者必要時給予輸注機采血小板、升白細胞藥物等治療。

綜上所述，對于秋水仙堿中毒的臨床治療策略并無定論，但早發現、早清除體內的殘存毒物是一定有效的。同時，患者的預后還取決于患者自身的狀況及臨床醫生的合理治療手段。