兒童腎透明細(xì)胞瘤的臨床病理特征

周 軍，段 玲，高 燕，阿智祥，謝余澄，李霽偉，武紅芳

1.昆明市兒童醫(yī)院病理科，云南昆明 650028；2.云南省第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南昆明 650034

腎透明細(xì)胞瘤(CCSK)是一種十分罕見的兒童惡性腎腫瘤，約占小兒腎腫瘤的2%～5%,好發(fā)于6個(gè)月至5歲的嬰幼兒，平均發(fā)病年齡在3歲左右[1]，1970年由Kidd首次命名，將其從腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤)分離出來成為一個(gè)獨(dú)立實(shí)體腫瘤。CCSK是一種具有高度侵襲性，可廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，尤其好發(fā)骨轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差、病死率較高，目前國內(nèi)外尚無明確的診療指南。臨床上該腫瘤發(fā)病年齡、病變部位及影像學(xué)檢查等無特異性，術(shù)前常診斷為腎母細(xì)胞瘤，術(shù)后病理診斷時(shí)尤其應(yīng)注意與單一分化的腎母細(xì)胞瘤和先天性中胚葉腎瘤鑒別，目前CCSK并沒有特異性的診斷標(biāo)志物，為此，本研究通過回顧分析昆明市兒童醫(yī)院2010年1月至2019年12月收治的11例CCSK患兒的臨床及病理資料，探討其臨床及病理特征、免疫組化表型、鑒別診斷，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集昆明市兒童醫(yī)院2010年1月至2019年12月收治的11例CCSK患兒的臨床及病理資料。

1.2方法 將CCSK的臨床及病理表現(xiàn)，包括發(fā)病年齡、性別、術(shù)前影像學(xué)資料、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移情況、病理形態(tài)及免疫組化結(jié)果等進(jìn)行對比分析，探討CCSK的臨床及病理表現(xiàn)特點(diǎn)。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗、二抗及顯色系統(tǒng)試劑均購于基因科技(上海)股份有限公司。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征 本組CCSK患兒主要為嬰幼兒，患兒發(fā)病年齡為1歲至7歲9個(gè)月，中位年齡24個(gè)月，男女比例為1.0∶1.2，主要臨床癥狀表現(xiàn)為腹部包塊、腹部疼痛及肉眼血尿。本研究中11例患兒有5例發(fā)生轉(zhuǎn)移或侵犯，其中1例發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生盆底轉(zhuǎn)移，3例發(fā)生腎周或下腔靜脈的轉(zhuǎn)移及侵犯。11例患兒的臨床資料見表1。CCSK的影像學(xué)檢查無明顯特異性，增強(qiáng)CT見圖1,11例患兒術(shù)前均被診斷為Wilms瘤。

表1 11例CCSK患兒的臨床資料

注：腫瘤位于右腎上極，右腎及右側(cè)腎上腺區(qū)可見一較大不規(guī)則形混雜密度灶，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，可見斑片狀液化壞死區(qū)，邊界尚清。圖1 CCSK的影像學(xué)檢查

2.2病理形態(tài)特點(diǎn)

2.2.1大體檢查 腫瘤體積一般較大，腫瘤平均最大徑為(10.06±0.91)cm，沒有明顯包膜，邊界尚清，切面實(shí)性，灰白色或棕褐色，魚肉狀或黏液透明樣，可見囊性變，有的區(qū)域?yàn)榫幙棤睿|(zhì)地柔韌，常伴有壞死區(qū)域。

2.2.2鏡下檢查 經(jīng)典的CCSK細(xì)胞呈巢狀或者條索狀排列，周圍間質(zhì)有樹枝狀纖維血管將其分隔，腫瘤細(xì)胞呈上皮樣或梭形，被細(xì)胞外黏液樣物質(zhì)松散地分開，胞質(zhì)較空淡，幾乎不著色，呈透明細(xì)胞狀，見圖2A。細(xì)胞核呈棒狀、卵圓形或略不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，核膜薄，少數(shù)核有明顯核溝。間質(zhì)較薄，其間見規(guī)則分枝狀的“雞爪樣”毛細(xì)血管，見圖2B，或較厚的纖維母細(xì)胞條索圍繞著毛細(xì)血管，部分區(qū)域可見囊性變或壞死。

注:A為HE染色示腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)，無明顯核仁、核分裂多少不等，×400; B為HE染色示經(jīng)典的CCSK，見腫瘤細(xì)胞巢索被纖細(xì)、均勻分布的血管網(wǎng)分隔，部分為透明細(xì)胞區(qū)，×200; C為免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周蛋白D1(CyclinD1)+,×200，EnVision法; D為免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞波形蛋白(Vimentin)+，×200，EnVision法。圖2 腫瘤組織鏡下檢查

2.3免疫組化染色檢查 11例CCSK中陽性表達(dá)的標(biāo)記物有CyclinD1(圖2C)、Vimentin(圖2D)、腫瘤抑制基因(INI1)；陰性表達(dá)的標(biāo)記物有角蛋白(CK)、上皮膜蛋白(EMA)、分化簇34(CD34)、抗肌內(nèi)膜抗體(Desmin)、抗平滑肌抗體(SMA)；其他免疫標(biāo)記抗體如Bcl-2、CD56、CD99、S100等呈不同程度表達(dá)。

3 討 論

有研究結(jié)果顯示，CCSK占小兒腎腫瘤的2%～5%，男性發(fā)病率稍高于女性，發(fā)病率大約為1.3∶1.0，腫瘤常為單側(cè)發(fā)病[2]，本研究數(shù)據(jù)結(jié)果與以上研究結(jié)論不一致，可能與本研究樣本較小有關(guān)。CCSK患兒常見的臨床表現(xiàn)與Wilms瘤相似，常表現(xiàn)為腹部隆起或包塊、腹部疼痛及肉眼血尿，影像學(xué)檢查也無特異性，若影像學(xué)檢查表現(xiàn)為腎臟腫塊內(nèi)含有較多囊性成分、血供較豐富、伴鈣化，特別是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移征象時(shí)，提示CCSK的可能性大[3]。早年研究認(rèn)為，CCSK是一種易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤,2005年國際兒科腫瘤學(xué)會(SIOP)和2006年美國腎母細(xì)胞瘤研究組(NWTSG)的報(bào)道中指出，腦已經(jīng)取代骨，成為CCSK最易轉(zhuǎn)移的部位，其次容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位是肺、后腹腔和肝臟，易發(fā)生腦和骨的轉(zhuǎn)移也是CCSK區(qū)別于Wilms瘤的關(guān)鍵之處，這也意味著CCSK的預(yù)后更差、病死率更高[4-5]。

目前，CCSK的發(fā)病機(jī)制并不清楚，目前研究尚無家族性或相關(guān)綜合征的報(bào)道，有國外學(xué)者研究認(rèn)為BCOR基因的表達(dá)異常與CCSK的發(fā)展過程有關(guān)[6]。細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)CCSK可以有t(10;17)(q22;p1)和 t(10;17)(q11;p12)染色體異位，少數(shù)也可發(fā)生14號染色體長臂丟失del(14)(q24.1q31.1)，p53基因位于17號染色體，因此，CCSK常伴有p53蛋白的缺失[7]。

CCSK瘤體一般較大，多位于腎中央，可呈分葉狀，包膜不明顯，切面呈灰白色或淡黃色，實(shí)性均質(zhì)樣，伴黏液透明感，可有囊性變及壞死，質(zhì)地柔韌。經(jīng)典CCSK鏡下組織形態(tài)表現(xiàn)為未分化的腫瘤細(xì)胞，形態(tài)單一，呈條索或團(tuán)巢狀，6～10個(gè)細(xì)胞群由均勻分布的“雞爪”樣血管網(wǎng)分隔，形成索梁狀，細(xì)胞核呈卵圓形或略不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，少數(shù)核仁有明顯核溝。腫瘤細(xì)胞因細(xì)胞外基質(zhì)分散，不會擁擠或重疊，呈透明狀。該腫瘤組織形態(tài)多樣，90%表現(xiàn)為經(jīng)典型，還可表現(xiàn)為上皮樣型、梭形細(xì)胞型、硬化型、柵欄型、囊腫型、竇腔型、周細(xì)胞瘤樣型、多形型及間變型[8]。CCSK的免疫組化表型缺乏特異性的免疫標(biāo)記物，陽性表達(dá)的抗體有Vimentin、CyclinD1、INI1，陰性表達(dá)的抗體有CK、EMA、CD34、Desmin、SMA。CCSK 起源于原始間胚葉細(xì)胞,無上皮分化能力，CK 陰性，Vimentin陽性。CyclinD1在CCSK中的臨床價(jià)值是近年研究的熱點(diǎn)，CyclinD1在鑒別CCSK和富含胚胎型WT方面有很大的幫助[9]。有國外學(xué)者研究認(rèn)為BCOR基因的表達(dá)異常與CCSK 的發(fā)展過程有關(guān)[6，10]，組織中BCOR基因或者抗體將可能成為一種特異性更高的腫瘤標(biāo)記物。

CCSK發(fā)病率低，在影像學(xué)上缺乏特異性，臨床表現(xiàn)也與Wilms瘤很相近，術(shù)前很難與Wilms瘤等其他腫瘤鑒別，確診仍依賴于病理診斷。CCSK需要與Wilms瘤、中胚葉腎瘤及腎橫紋肌樣瘤(RTK)進(jìn)行鑒別診斷。(1)Wilms瘤：組織學(xué)中Wilms瘤由未分化腎胚芽組織、間葉組織和上皮成分構(gòu)成，可見原始腎小球、腎小管成分等，上皮成分呈菊形團(tuán)樣。免疫組化標(biāo)記顯示不僅Vimentin、CK為陽性，胚芽成分及上皮成分中WT1也為陽性，第11號染色體異常；而CCSK無原始胚芽成分及上皮成分，Vimentin和Bcl-2陽性，且CK不表達(dá)。(2)中胚葉腎瘤:組織學(xué)上主要由具有成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞特性的梭形細(xì)胞構(gòu)成，排列呈車輻狀，無明顯透明細(xì)胞分化,免疫組化染色顯示Vimentin和HHF35陽性，Desmin不同程度表達(dá)，遺傳學(xué)上可見11號染色體三倍體，而CCSK不表達(dá)HHF35及Desmin。(3)RTK:RTK是發(fā)生于低齡兒童的高侵襲性惡性腫瘤，RTK典型的組織學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞核大，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性包涵體，可見明顯的大核仁，免疫組化染色常見Vimentin強(qiáng)陽性，CK和EMA灶性強(qiáng)陽性，另外，RTK細(xì)胞核存在特異性INI1表達(dá)缺失。而CCSK免疫組化染色不表達(dá)CK和EMA 等上皮性標(biāo)記，INI1陽性。

CCSK的治療上以根治性腎切除術(shù)聯(lián)合加強(qiáng)化療方案為主，聯(lián)合治療被認(rèn)為是治療CCSK的一種非常可靠的治療方法[11]。雖然CCSK病理形態(tài)表現(xiàn)及異型性并沒有太過于兇險(xiǎn)，但CCSK具有高度侵襲性和廣泛轉(zhuǎn)移能力，預(yù)后差，其預(yù)后與發(fā)病年齡、腫瘤分期及壞死程度相關(guān)，復(fù)發(fā)率和病死率也較高。