前列腺癌患者血清Nesfatin-1水平的研究

余子強(qiáng) 徐久平 邵明峰

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽省合肥市 230031

前列腺癌(PCa)是男性最常見的惡性腫瘤，是第二大癌癥死亡原因[1]。每年約有110萬男性被診斷為前列腺癌[2]。由于前列腺癌的特有病程和治療并發(fā)癥，相比其他危險(xiǎn)因素，患者更容易死于前列腺癌的進(jìn)展。前列腺特異性抗原(PSA)篩查自20世紀(jì)80年代末開始被用于前列腺癌的診斷，因其固有的局限性而受爭議。部分良性前列腺疾病患者也因PSA篩查分析結(jié)果進(jìn)行活檢，廣泛的PSA篩查導(dǎo)致前列腺癌被過度診斷和治療。仍然需要新的具有更高癌癥特異性的檢測方法補(bǔ)充或替代PSA篩查。

脂肪組織作為一個代謝器官，參與免疫調(diào)節(jié)、能量穩(wěn)態(tài)和內(nèi)分泌平衡[3]。脂肪組織分泌的脂肪因子在葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、血管生成、胰島素敏感性、炎癥等方面發(fā)揮著全面的作用[4]。在肥胖人群中，脂肪組織過度堆積影響脂肪細(xì)胞基因產(chǎn)物，改變脂肪微環(huán)境，導(dǎo)致生理過程改變。肥胖是眾多疾病的危險(xiǎn)因素，它也會增加前列腺癌的發(fā)病率和死亡率。肥胖患者的前列腺癌惡性程度更高[5]。前列腺周圍脂肪組織密度高的前列腺癌患者，表現(xiàn)更強(qiáng)的腫瘤侵襲性和預(yù)后差的特點(diǎn)[6]。這些潛在機(jī)制可能與脂肪因子表達(dá)特征有關(guān)。一些研究已經(jīng)證實(shí)脂肪因子譜的改變與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系[7]。此外，周圍脂肪細(xì)胞表型的改變和前列腺癌細(xì)胞自身誘導(dǎo)的脂肪因子表達(dá)的改變促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[8]。因此，明確相關(guān)的脂肪因子與前列腺癌之間的關(guān)系對前列腺癌的診斷和預(yù)后評估具有重要意義。

Nesfatin-1是一種新型的厭食肽，可抑制食物攝入和體重增長。 脂肪組織特別是皮下脂肪分泌Nesfatin-1，它在促進(jìn)肥胖的脂質(zhì)積累方面起著重要作用[9]。最近的研究表明，Nesfatin-1水平的變化可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌組織中Nesfatin-1表達(dá)增高，而Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌G1中nesfatin-1表達(dá)顯著增高[10]。進(jìn)一步研究表明，Nesfatin-1的高表達(dá)與膀胱癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)[11]。此外，胃癌患者血液Nesfatin-1的平均水平顯著升高[12]。Nesfatin-1具有通過LKB1/AMPK/TORC1/ZEB1途徑促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力[13]。Nesfatin-1與前列腺癌的關(guān)系還沒有被完全研究。因此，明確血清Nesfatin-1與前列腺癌的潛在關(guān)系有積極的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月—2020年2月期間就診于我院泌尿外科的82例前列腺癌患者和86例良性前列腺增生患者作為研究對象。所有病例均在明確病理診斷的基礎(chǔ)上選擇。

1.2 檢測方法 身高和體重為常規(guī)入院人體測量指標(biāo)。體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。前列腺穿刺活檢病理明確前列腺癌診斷，Gleason評分是前列腺癌組織學(xué)分級的方法，從2～10分代表分化從好到差。根據(jù)Gleason評分將前列腺癌患者分為兩組：Gleason評分≤7分，Gleason評分>7分；使用骨ECT檢測明確骨侵犯情況：無骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。從患者前臂靜脈采血，用酶法測定低密度脂蛋白(LDL)、肌酐，使用化學(xué)發(fā)光法測定PSA。其中BMI和LDL作為肥胖相關(guān)指標(biāo)被記錄和檢測，年齡和肌酐體現(xiàn)患者全身一般情況，PSA和骨ECT結(jié)果表明前列腺癌惡性程度和進(jìn)展情況。

1.3 Nesfatin-1測量 從前臂靜脈抽血用于Nesfatin-1檢測。在采集的15min內(nèi)，對血液樣本進(jìn)行離心(1 200×g，5min，4℃)。分離的血清被轉(zhuǎn)移到試管中，并在-80℃下儲存直到進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析。根據(jù)實(shí)驗(yàn)手冊(中國上海江萊生物有限公司，JL19919-48T)使用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒分析Nesfatin-1的濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用獨(dú)立樣板t檢驗(yàn)的分析法確定各組之間的顯著差異。所有數(shù)據(jù)均以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌與前列腺增生患者的特征及生化指標(biāo)比較 兩組患者在年齡、肌酐方面無顯著差異(P>0.05)。前列腺癌患者的BMI、LDL、PSA以及Nesfatin-1水平均高于前列腺增生患者(P<0.05)。見表1。

表1 前列腺增生與前列腺癌患者的特征及生化指標(biāo)比較

2.2 Gleason評分>7和Gleason評分≤7的前列腺癌患者特征及生化指標(biāo)比較 兩個不同的Gleason評分組患者在年齡、LDL、肌酐方面沒有顯著差異(P>0.05)。Gleason評分>7組的BMI、PSA以及Nesfatin-1水平均高于Gleason評分≤7組(P<0.05)。見表2。

表2 不同Gleason評分的前列腺癌患者特征及生化指標(biāo)比較

2.3 有骨轉(zhuǎn)移和無骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者特征及生化指標(biāo)比較 前列腺癌患者的年齡、BMI、LDL在無骨轉(zhuǎn)移組和骨轉(zhuǎn)移組之間無顯著性差異(P>0.05)。骨轉(zhuǎn)移組肌酐、PSA、Nesfatin-1水平均高于無骨轉(zhuǎn)移組(P<0.05)。見表3。

表3 無骨轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者特征及生化指標(biāo)比較

3 討論

與其他癌癥不同，生化標(biāo)記物長期以來一直被用于前列腺癌的診斷和檢測。20世紀(jì)30年代，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的血液中前列腺酸性磷酸酶(Prostatic acid phosphatase，PAP)水平被發(fā)現(xiàn)升高。在近50年內(nèi)，PAP被用作前列腺癌的診斷標(biāo)志物。19世紀(jì)70年代首次發(fā)現(xiàn)前列腺特異性抗原(PSA)，正常情況下，PSA在血液循環(huán)中保持低水平，但是隨著前列腺結(jié)構(gòu)的破壞，在前列腺癌患者血清中的含量增加[14]。20世紀(jì)80年代，PSA被發(fā)現(xiàn)比PAP更敏感，并取代PAP用于前列腺癌的診斷和監(jiān)測。大多數(shù)前列腺癌患者疾病進(jìn)展緩慢，多數(shù)通過PSA檢測出的前列腺癌患者沒有明顯的癥狀和軀體損傷，目前發(fā)現(xiàn)對進(jìn)展緩慢的前列腺癌患者進(jìn)行治療結(jié)果弊大于利，而且還會伴隨各種并發(fā)癥和副作用[15]。PSA篩查已不能同時滿足癌癥侵襲程度檢測準(zhǔn)確性和提高治療效果的要求。

從脂肪細(xì)胞分泌的信號分子和激素被稱為“脂肪因子”。與腫瘤發(fā)生相關(guān)的脂肪因子有脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、大網(wǎng)膜素、內(nèi)脂素、血管緊張素、白細(xì)胞介素6和血管內(nèi)皮生長因子等。研究表明，血液中高水平的瘦素、抵抗素、白細(xì)胞介素6和血管內(nèi)皮生長因子與前列腺癌發(fā)病率增加和促進(jìn)侵襲性有關(guān)[16]。脂肪因子誘導(dǎo)的各種生物學(xué)效應(yīng)具有調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞凋亡、增殖、分化和血管生成的能力。其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的方式包括自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌。由于前列腺癌能夠侵犯恥骨后脂肪，內(nèi)分泌和旁分泌效應(yīng)對前列腺癌進(jìn)展中的脂肪因子非常重要[17]。腫瘤細(xì)胞暴露于高濃度的促血管生成和增殖因子中，導(dǎo)致生長和轉(zhuǎn)移能力進(jìn)一步增強(qiáng)。因此，探討血清脂肪因子對前列腺癌進(jìn)展的影響具有重要意義。在本次研究中，前列腺癌組的肥胖指標(biāo)BMI和LDL的水平更高，尤其是在Gleason評分>7的患者。這些結(jié)果進(jìn)一步支持肥胖會增加前列腺癌的發(fā)病率和侵襲性。

Nesfatin-1是一種前體分子核結(jié)合蛋白2(Nucleobindin 2，NUCB2)的衍生物，首次被描述為下丘腦區(qū)的一種厭食肽。研究表明，Nesfatin-1是由脂肪組織產(chǎn)生的特異性脂肪因子，并且受體重減輕和食物缺乏的調(diào)節(jié)[18]。本研究是首次對前列腺癌患者血清nesfatin-1水平進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，前列腺癌患者血清Nesfatin-1水平顯著高于前列腺增生患者。而且Nesfatin-1濃度的增加與PSA水平的升高和Gleason評分的升高顯著正相關(guān)。此外，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中Nesfatin-1水平顯著高于無骨轉(zhuǎn)移患者。本次研究與已有的研究結(jié)果保持一致，先前的研究表明Nesfatin-1的mRNA和蛋白在前列腺癌組織中升高明顯。此外，Nesfatin-1mRNA和蛋白的過度表達(dá)與疾病的預(yù)后相關(guān)[19]。因此，Nesfatin-1不僅可以作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物，而且可以作為疾病進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，前列腺癌患者血清中Nesfatin-1水平明顯升高。Nesfatin-1水平與前列腺癌的發(fā)生、Gleason評分及骨轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Nesfatin-1是前列腺癌診斷和預(yù)后的潛在標(biāo)志物，其與前列腺癌的相互作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。