急性痛風患者疼痛與炎癥因子相關性分析

王思齊 虞 斌 張曉海 陳 茜

1 寧夏醫科大學臨床醫學院,寧夏銀川市 750004； 2 浙江省皮膚病醫院

痛風是由于嘌呤代謝紊亂或排泄障礙，導致血尿酸增高，尿酸鹽晶體在關節等部位沉積引起的一種炎癥性代謝性疾病[1]。自新中國成立以來，我國痛風的患病群體不斷擴大，患病人數不斷增多。據路杰等報告，2004年，山東沿海地區成年常住居民調查痛風患病率約為1.14%，2009年增加至1.36%[2]，構成了嚴重的公共衛生問題和社會負擔。痛風的治療必須準確判斷其炎癥程度以便指導臨床用藥和判斷預后[3]。使用視覺模擬評分法(VAS)評定疼痛情況[4]以及測定痛風患者血液中IL-1β、IL-6、IL-8、hsCRP等炎癥因子[5]，可以為臨床醫生診斷治療提供一定的參考，但是對于這些評估指標之間的相關性，臨床探討較少[6]。有鑒于此，筆者對在浙江省皮膚病醫院痛風門診2017年1月—2018年12月間的痛風患者進行了相應研究，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入研究的對象為浙江省皮膚病醫院痛風門診2017年1月—2018年12月就診患者，共72例，其中男69例，女3例，年齡23～84歲，平均年齡(54.889±15.363)歲；文化：小學7例，初中13例，高中19例，大專15例，本科及以上18例；職業：工人18例，農民17例，技術人員14例，老師3例，商業5例，公務員7例，自由職業3例，漁民1例，退休4例；痛風發病病程1～35年，平均痛風病程(9.681±8.487)年；本次發作時間1～40d，平均時間(7.403±7.485)d。本研究通過了浙江省皮膚病醫院倫理委員會審查，納入研究的對象均知情同意，倫理批號：LL2017-1。

1.2 納入及排除標準 所選對象均符合2015年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)制定的痛風分類標準，根據臨床表現及實驗室指標、影像學檢查賦予不同的分值，總分≥8分，處于痛風急性發作期[7]。對于合并有類風濕關節炎、強直性脊柱炎、嚴重骨性關節炎、紅斑狼瘡、干燥綜合征等風濕免疫性疾病、各類惡性腫瘤、嚴重肝腎功能障礙、嚴重心血管疾病、精神疾病、使用免疫抑制劑及未年滿18周歲或年齡≥85周歲的患者，予以排除。

1.3 疼痛評分 使用視覺模擬評分法(VAS)評估關節疼痛程度，以最疼痛關節感受評分，分值為0～10分，0分為無疼痛，10分為最劇烈疼痛，分值越大，疼痛越嚴重。其中1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[8]。

1.4 檢測方法 抽取空腹靜脈血5ml,使用電化學發光法檢測白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，所用試劑品牌為西門子，使用儀器為西門子IMMULITE 1000化學發光免疫分析儀，嚴格按照說明書要求進行檢測操作。其中IL-1β正常值為0～5pg/ml,IL-6正常值為0～5.9pg/ml,IL-8正常值為0～62pg/ml,TNF-α正常值為0～8.1pg/ml。使用散射比濁法檢測hsCRP,所用試劑為普門超敏C反應蛋白(hsCRP)測定試劑盒，檢測儀器為深圳普門科技有限公司的PA-990特定蛋白分析儀，正常值為0～10mg/L。

1.5 統計學方法 所得數據采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。一般數據采用均數或中位數的方法描述其集中趨勢，使用標準差或四分位數描述其離散程度；相關分析若數據為正態分布則采用pearson相關分析，若不符合正態分布則采用Spearman相關分析，以P<0.05為有統計學意義，以相關系數(r)0～0.2為極弱相關或無相關，0.2～0.4為弱相關，0.4～0.6為中等程度相關，0.6～0.8為強相關，0.8～1.0為極強相關。

2 結果

2.1 痛風患者疼痛情況 急性痛風患者的VAS評分為1～9分，平均評分(5.070±2.016)分，其中輕度疼痛14例(19.444%)，中度疼痛37例(51.389%)，重度疼痛21例(29.167%)。

2.2 痛風患者炎癥因子的表達水平 以TNF-α、IL-8、IL-6表達增多為多，分別達到77.778%、70.833%和69.444%。詳見表1。

表1 痛風患者炎癥因子表達水平[M(P25,P75)]

2.3 VAS評分與炎癥因子水平的相關性 經Spearman相關性分析，所統計的五種炎癥因子都與痛風患者的VAS評分有一定的相關性。IL-8、TNF-α與VAS評分呈弱相關，IL-1β、IL-6、hsCRP與VAS評分呈中等程度相關。詳見表2。

表2 痛風患者VAS評分與炎癥因子水平的相關性

3 討論

痛風是一種單鈉尿酸鹽在關節周圍組織沉積所導致的晶體相關性關節病，屬代謝性風濕病。痛風以嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄障礙的高尿酸血癥為其生化基礎。主要表現為關節劇烈疼痛、關節活動障礙，嚴重者會有痛風石沉積需進行手術治療，如不及時治療可致關節殘疾。 隨著痛風患者發病的日益增多，加強患者的防治管理顯得日益迫切。

關節的疼痛是痛風患者最常見的臨床癥狀，筆者采用VAS評分的方法判斷痛風患者疾病的嚴重程度，結果顯示痛風患者以中重度疼痛為多，重度疼痛達到了29.167%，對于重度疼痛患者建議按照分級治療的原則，采用聯合藥物治療。不過由于VAS評分方法具有一定的主觀性，如何尋找到合適的客觀實驗室指標，全面評判痛風患者的嚴重程度，從而為痛風患者治療方案的選擇提供科學的指導，是痛風臨床實踐中需要解決的課題。

在痛風相關炎癥因子表達方面，本文研究顯示，TNF-α、IL-8、IL-6等的表達增多較為常見，達到了70%左右，IL-1β、hsCRP的升高患者比例也在20%以上。有研究顯示痛風可能是尿酸鈉晶體沉積在關節腔后被巨噬細胞吞噬分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子，趨化中性粒細胞到達關節部位，從而導致的一種炎癥性疾病。因此，檢測痛風患者發展時血清上述炎癥因子的水平，可能對于痛風病情的判斷具有一定的意義[8-10]。IL-1β可以募集大量中性粒細胞進入尿酸鈉晶體(MSU)所在部位，是痛風炎癥發作的最關鍵因子，可以激活IL-8等炎性介質的產生，導致痛風炎癥的發生。IL-6具有刺激B細胞產生抗體、刺激T細胞增殖、刺激CTL分化、促進肝細胞產生急性期蛋白等作用，參與痛風炎癥的誘導及放大。IL-8(CXCL8)的作用主要為中性粒細胞的趨化及激活、激發激活的嗜堿性細胞、T細胞的趨化等，為痛風病理過程中的重要炎性介質。TNF-α主要由活化的單核—巨噬細胞產生，可以誘導腫瘤細胞的凋亡，在痛風實驗研究中顯示可以加速 pro-IL-1β mRNA 和 IL-1β 蛋白的表達[11]。hsCRP是炎性細胞因子刺激肝臟合成的一種蛋白質，常用于急性感染性疾病的診斷、術后感染的監測、病程檢測及預后判斷等，為疾病的活動性指標。在痛風發病過程中，關節腔和周圍組織IL-6、IL-18等炎性因子水平升高后會刺激hsCRP合成增多，導致其血液水平升高[12]，這也為痛風發作時炎癥程度的判斷提供了一個敏感的指標。本次研究結果證實，急性痛風關節炎患者機體內的血清各炎癥因子均有不同程度的升高，可作為臨床診斷急性痛風關節炎的輔助指標。

在研究痛風疼痛與炎癥因子的關系方面，梁翼等的研究顯示血清IL-1β、IL-6與VAS 評分呈現正相關，TNF-α與VAS 評分沒有相關性[13]。梁暉等的研究顯示急性痛風患者血清IL-1β、IL-6、IL-8與患者疼痛呈現強相關[6]，李莉等的研究顯示急性痛風患者疼痛程度與血清hsCRP水平呈現中等強度正相關[14]。Cavalcanti NG等研究發現IL-6與患者臨床和實驗檢測活動程度有著相關性[12]，Lee JH等研究發現急性痛風時IL-1β和hsCRP增高，與年齡有著一定相關性[15]。不過也有研究顯示IL-8在痛風患者中增高，但是與疾病活動度關系不大[16]。本次研究顯示，IL-1β、IL-6、hsCRP與VAS評分呈現中等強度相關性，而IL-8、TNF-α與VAS表現為弱相關性，與上述研究基本一致，Zhou M等研究也發現通過Cyr通路下調 IL-1β 、TNF-α 和 IL-6的表達水平虎杖痛風顆粒可以實現對痛風的治療作用[17]，間接佐證了本次研究結論。建議在臨床中將血清IL-1β、IL-6、hsCRP的測定作為痛風炎癥程度的評估指標。在痛風臨床診療時，綜合應用上述指標及VAS評分進行病情判斷更為全面準確。

總之，本次研究結果表明痛風血清IL-1β、IL-6、hsCRP水平與疼痛程度間有著較好的相關性，可以與VAS聯合作為痛風炎癥程度的判斷指標，從而更好地指導臨床實踐[18-19]，建議今后進一步擴大研究，尋找更多、更敏感、應用價值更大的生物標志物和評估工具[20]，以滿足痛風臨床診治需要。