EB病毒感染致不典型嗜血細胞綜合征1例

吳遷

【摘要】嗜血細胞綜合征是多臟器高炎癥性反應合并良性組織細胞增生、活化伴隨噬血細胞現象的一類綜合征，其病因病機尚不明確，此病為罕見病，以兒童為主，年齡越小，臨床表現差異越大，病情進展迅速，由于診斷標準的復雜性和與其他炎癥性疾病的相似性，診斷經常被延遲，本文報道兒童EB病毒感染相關的不典型嗜血細胞綜合征1例，以此加深臨床醫師對兒童嗜血細胞綜合征的理解與認識。

【關鍵詞】不典型嗜血細胞綜合征;EB病毒;發熱

1、病例資料

患兒男，7歲4月，因“持續發熱6天”于2021年2月16日入院，既往無特殊疾病史.查體：T37.2℃，R22次/分（規則），P108次/分（規則），BP102/59mmHg，神清，頸部可觸及腫大淋巴結，咽部充血，扁桃體Ⅱ°腫大，無膿性分泌物，余查體未見異常.輔檢：2月15我院門診血液分析：白細胞 7.54*10^9/L，L，中性 61%，淋巴 32.2%，余無異常.CRP 8mg/L.胸片：兩肺紋理增強.

檢驗類：2月17日腦脊液常規：白細胞 2.61*106/L，單核為主，蛋白 0.74g/L，余正常.3月2日-4日血膽紅素、谷丙轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶-MB、乳酸脫氫酶同工酶-1有過短暫性升高，后正常;EB病毒IgG陽性，血EB病毒核酸檢測2.94E+03后復查病毒核酸檢測<4.00E+02.2月26日 腦脊液常規分析：白細胞計19*106/L，單核為主，余正常.3月9日腦脊液常規：白細胞計數 7*106/L，余正常;類風濕因子：17.7IU/ml;抗核抗體全套提示抗SSA陽性;抗心磷脂抗體提示IgM抗體陽性，IgG 13.7GPLU/ml;腦脊液DNA病原高通量測序人類皰疹病毒4型（EBV）序列數3，人類皰疹病毒7型序列數1，余未檢出.噬血細胞相關基因結果示RAG1基因Exon2上存在錯義突變c.486T>A（p.Asp162Glu）（雜合，變異頻率51.9%）和LYST基因Exon46上存在錯義突變c.10550A>G（p.Tyr3517Cys）（雜合，變異頻率32.85%）抗甲狀腺過氧化物酶193.6U/mL;抗甲狀腺球蛋白抗體101.7IU/ml;可溶性CD25 6319U/ml.NK細胞活動3.3%、絕對值12個/ul.

檢查類：2月17日心電圖、心、肝脾彩超正常;雙側頸部、腋窩、腹股溝多枚淋巴結腫大;頭顱ct平掃：雙側側腦室稍大，透明隔囊腫;胸/肺部CT平掃：雙肺紋理增強.2月23日顱腦MRI平掃+增強+DWI：透明隔間腔存在，寬徑約10mm;腹盆CT平掃+增強：膽囊窩積液，盆腔積液.3月4日頸部CT平掃+增強：雙頜下及頸部淋巴結腫大（頜下為主）、部分壞死.3月10日腹膜后、肝腎彩超正常.雙側頸部、腋窩及雙側腹股溝可見數枚淋巴結，內部回聲尚可，血流較豐富.

入院先后予頭孢孟多、頭孢他啶、頭孢美唑、去甲萬古霉素、阿昔洛韋、更昔洛韋甘露醇、美羅培南、萬古霉素、地塞米松、丙種球蛋白、新鮮冰凍血漿、還原型谷胱甘肽、肌苷護肝治療二十余天，患兒仍反復發熱復查CD25等指標后家長要求轉院進一步治療.

2、討論

嗜血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）是一種常見的臨床危重癥，其特征是無限制地激活細胞毒性T淋巴細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞，導致高細胞活性血癥和免疫介導的多器官系統損傷.臨床和實驗室表現包括發熱、脾腫大、神經功能障礙、凝血功能障礙、肝功能障礙、血細胞減少、高甘油三酯血癥、高鐵蛋白血癥、和NK細胞活性下降.嗜血細胞綜合征分為原發性的和繼發性2類，原發性是一種常染色體隱性遺傳疾病，嬰兒期和幼兒期發病率最高，它由潛在的基因突變驅動，該突變消除細胞毒性T細胞和NK細胞正常功能所需的關鍵蛋白質，使得NK細胞及T淋巴細胞相互作用，產生大量炎性介質，進而導致臨床癥狀的發生，繼發性主要由感染、惡性腫瘤或自身免疫刺激導致.現認為Epstein-Barrvirus（EBV）是原發性和繼發性HPS最常見的感染觸發器.EBV通常感染B淋巴細胞，可通過感染CD8+細胞毒性T淋巴細胞導致EBV相關HPS，EBV-HPS約占感染相關HPS的70%.根據HLH-2004診斷標準：1、發熱;2、肝脾大;3、血細胞減少>2系，血紅蛋白<9g/dL，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1×109/L;4、甘油三酯 ≥265mg/dL或纖維蛋白原≤150mg/dL;5、骨髓、脾臟或淋巴結內的噬血現象，無惡性腫瘤;6、NK細胞活性低或缺乏;7、鐵蛋白≥500μg/L;8、sCD25（sIL2Rα）≥2，400U/ml;上述8條中符合5條以上需強烈懷疑嗜血細胞綜合征;HPS臨床表現多樣化，診斷標準缺乏特異性，早期診斷存在較大困難，在該例病例中，患兒發熱時間長，早期完善大量檢查，病程長達二余天均未找到病因，最后完善sCD25（sIL2Rα）等檢查提示可溶性CD25 6319U/ml，NK細胞活動3.3%，符合HLH-2004診斷標準才最終診斷為嗜血細胞綜合征;由于該病例中患兒父母不是近親婚配，家族無遺傳代謝病及免疫缺陷病史，暫不考慮原發性嗜血細胞綜合征可能;患兒入院時查血EB病毒IgG抗體陽性，病毒核酸高，考慮EB病毒感染所引起的嗜血細胞綜合征.在人體，EB病毒感染的B細胞成為T淋巴細胞的靶點，EB病毒感染隨著T細胞攻擊消退.然而，細胞毒性通路受損的患者不能控制EBV感染，因此會導致嗜血細胞綜合征.EBV-HLH可以在沒有明顯的潛在免疫疾病（特發性）的個體中發展EBV-HLH.在這些情況下，EBv感染的細胞主要是CD8陽性的T細胞，即T淋巴細胞自己.這些細胞表達CD5下調，表達人白細胞抗原（HLA）-DR上調，克隆增值特異性T細胞受體Vβ.EBv感染的T細胞不表達高免疫原性蛋白;相反，它們在其表面表達潛伏膜蛋白1（潛伏期II）.這有助于EBv感染的T淋巴細胞逃避其他T淋巴細胞的攻擊.EBv感染的T淋巴細胞也通過LMP1-nuclearfactorkappaB（NF-κB）信號通路產生炎癥因子，并無限增殖.特發性EBV-HLH的發病機制尚不清楚，可能與細胞因子相關基因的多態性與易感性有關.我國學者對成人嗜血細胞綜合征的回顧性分析中發現：發熱發生率為100%，脾腫大的發生率高達70%，其次為皮疹、肝腫大、黃疸等.發熱、血細胞減少、肝功能損傷是HPS的主要典型臨床表現，而在我們的病例中患兒多次復查彩超及血常規并未發現肝脾無腫大、血細胞三系減少等表現.該患兒并不完全典型，故考慮不典型EBV-HPS，該患兒以發熱起病，多次完善檢查并不符合HPS診斷標準，臨床上應該提高對本病的認識，當臨床醫生遇到對抗生素難以治療的持續高燒患者時，HPS應該是最可疑的疾病之一，對持續反復發熱、淋巴結腫大、血EB病毒抗體陽性，以及對初查骨髓涂片陰性者應積極多次、多部位復查，反復參照HPS的詳細診治指南，以期盡早明確診斷、治療.

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